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TrkBおよびTrkCアゴニスト抗体はTrembler Jマウスの機能、電気生理学的および病理学的特徴を改善する
TrkB and TrkC agonist antibodies improve function, electrophysiologic and pathologic features in Trembler J mice.
PMID: 20553714 DOI: 10.1016/j.expneurol.2010.05.013.
抄録
神経栄養因子は末梢神経疾患の治療薬として注目されている。これまでに、ニューロトロフィン-3（NT-3）がTrembler(J)（Tr(J)）マウスやCharcot-Marie-Tooth1A（CMT1A）患者の硬膜神経において神経再生を促進することを明らかにしてきた。しかし、NT-3をはじめとするニューロトロフィンは血漿中半減期が比較的短いため、臨床応用が困難である。神経栄養受容体を標的とした治療用アゴニスト抗体（AAb）は、その高い特異性と長い半減期により、この障害を回避できる可能性がある。形態学的、電気生理学的研究および機能的運動試験を用いて、Tr(J)マウスにおけるモノクローナルTrkC AAbおよびTrkB AAbの有効性を評価した。これらのAAbを単独または組み合わせて20週間にわたって投与すると、PBS対照群と比較して、複合筋活動電位（CMAP）の振幅が増加し、握力の改善と相関した。CMAP振幅の改善はTrkC AAb治療で最も顕著であった。すべての治療群において、坐骨神経の圧壊部位の遠位部では、損傷に対する再生反応が改善されたことを示す骨髄線維（MF）の数が有意に多かった。対側の無傷の坐骨神経では、AAb治療により、ミエリン厚と同様にMFの数も有意に増加しており、Tr(J)の末梢神経の低髄化・アミエリン化状態が改善されていることが示唆された。AAbの併用による治療反応は、常にではないが最も顕著な場合が多く、TrkBとTrkCのAAbの非冗長効果を示唆していた。TrkC AAb治療により、早期の機能回復と再生の増強という相関関係のある形態学的変化が認められた。これらの結果は、CMT1Aやその他の神経障害における神経トロフィン受容体に対するモノクローナルアゴニスト抗体の治療的使用の可能性を示す証拠を提供している。
Neurotrophic factors have been considered as potential therapeutics for peripheral neuropathies. Previously, we showed that neurotrophin-3 (NT-3) promotes nerve regeneration in Trembler(J) (Tr(J)) mice and in sural nerves from patients with Charcot-Marie-Tooth 1A (CMT1A). The relatively short plasma half-life of NT-3 and other neurotrophins, however, pose a practical difficulty in their clinical application. Therapeutic agonist antibodies (AAb) targeting the neurotrophic receptors may circumvent this obstacle due to their high specificity and long half-life. Using morphological, electrophysiological studies and functional motor testing, we assessed the efficacy of monoclonal TrkC AAb and TrkB AAb in the Tr(J) mice. Treatments of these AAbs individually or in combination over 20 weeks increased compound muscle action potential (CMAP) amplitude, which correlated with improved grip strength, as compared to the PBS control group. Improvements in CMAP amplitude were most prominent with TrkC AAb treatment. In all treatment groups, distal to the crush site of the sciatic nerves exhibited a significantly greater number of myelinated fibers (MFs) indicating improved regenerative response to injury. In the contralateral intact sciatic nerves, the number of MFs as well as the myelin thickness was also increased significantly by the AAb treatments, suggesting that the hypomyelination/amyelination state of the peripheral nerves in Tr(J) improved. Therapeutic response to AAb combination was often, albeit not always, the most prominent, indicating a non-redundant effect of TrkB and TrkC AAbs. An early functional recovery and the correlative morphological changes of enhanced regeneration were seen with TrkC AAb treatment. These results provide evidence for potential therapeutic use of monoclonal agonist antibodies for neurotrophin receptors in CMT1A and other neuropathies.
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