膵臓β細胞におけるプロ炎症性サイトカインによるBcl-2関連タンパク質発現の変調とその抗酸化防御状態への依存性

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Mol. Cell. Endocrinol..2011 Jan;332(1-2):88-96. S0303-7207(10)00488-0. doi: 10.1016/j.mce.2010.09.017.Epub 2010-10-07.

膵臓β細胞におけるプロ炎症性サイトカインによるBcl-2関連タンパク質発現の変調とその抗酸化防御状態への依存性

Modulation of Bcl-2-related protein expression in pancreatic beta cells by pro-inflammatory cytokines and its dependence on the antioxidative defense status.

Ilir Mehmeti
Sigurd Lenzen
Stephan Lortz

PMID: 20933054 DOI: 10.1016/j.mce.2010.09.017.

抄録

プロ炎症性サイトカインは、1型糖尿病発症時のインスリン産生β細胞の選択的かつ進行性の破壊における重要なメディエーターである。しかし、サイトカイン誘導性β細胞アポトーシスのメカニズムは完全には解明されていない。本研究では、ラット初代膵島およびインスリン産生RINm5F細胞において、プロ炎症性サイトカインが抗アポトーシス蛋白質Bcl-2およびプロアポトーシス蛋白質BH3のみのBad、Bim、Bidの発現を強く修飾していることを明らかにした。ミトコンドリアに位置するカタラーゼ（MitoCatalase）を過剰発現させると、基底Bcl-2の発現が特異的に増加し、基底Baxの発現が減少し、サイトカインが介在するBcl-2の減少が抑制され、それにより、サイトクロームc、Smac/DIABLOの放出、およびカスパーゼ9と-3の活性化が抑制された。このように、サイトカインが介在するBcl-2発現の低下とBax/Bcl-2比の逐次変化は、プロアポトーシス性ミトコンドリア因子の放出、カスパーゼ-9の活性化、そして最終的にはカスパーゼ-3の活性化に関与していることが明らかになった。これらの結果は、サイトカイン誘発β細胞死には内在性/ミトコンドリアアポトーシス経路の活性化が必須であり、ミトコンドリアでの活性酸素種、特にミトコンドリア過酸化水素の発生がBax/Bcl-2比を異なる形で調節していることを示しています。

Pro-inflammatory cytokines are key mediators in the selective and progressive destruction of insulin-producing beta cells during type 1 diabetes development. However, the mechanisms of cytokine-induced beta cell apoptosis are not fully understood. This study demonstrates that pro-inflammatory cytokines strongly modified the expression of the anti-apoptotic protein Bcl-2 and the pro-apoptotic BH3-only proteins Bad, Bim, and Bid in primary rat islets and insulin-producing RINm5F cells. Overexpression of mitochondrially located catalase (MitoCatalase) specifically increased basal Bcl-2 and decreased basal Bax expression, suppressed cytokine-mediated reduction of Bcl-2, and thereby prevented the release of cytochrome c, Smac/DIABLO and the activation of caspase-9 and -3. Thus, cytokine-mediated decrease of Bcl-2 expression and the sequentially changed Bax/Bcl-2 ratio are responsible for the release of pro-apoptotic mitochondrial factors, activation of caspase-9, and ultimately caspase-3. These results indicate that activation of the intrinsic/mitochondrial apoptosis pathway is essential for cytokine-induced beta cell death and the mitochondrial generation of reactive oxygen species, in particular mitochondrial hydrogen peroxide, differentially regulates the Bax/Bcl-2 ratio.