日本語AIでPubMedを検索
トランスクリプトーム解析によるラット肝臓の性と概日リズムの影響
Sex and circadian modulatory effects on rat liver as assessed by transcriptome analyses.
PMID: 21297337 DOI: 10.2131/jts.36.9.
抄録
本研究では、ラットの肝臓に対する性と概日リズムの影響を十分に明らかにすることを目的とした。肝トランスクリプトーム解析は、若齢成体雄雌ラットを用いて、昼夜サイクルの4時間間隔で行った。時系列データの性差比較により同定された性差遺伝子には、男性優位または女性優位のチトクロームP450サブファミリー（Cyp2c11、Cyp2c12、Cyp2c13、Cyp3a2）、スルホトランスフェラーゼ、グルタチオンSトランスフェラーゼYc2などの代表的な性差遺伝子が含まれていた。特定された性二型遺伝子は、レチノール、キセノバイオティクス、リノール酸、またはアンドロゲンとエストロゲンの代謝、または胆汁酸生合成において過剰に発現していた。さらに、転写因子ターゲットのモデル化により、転写因子SP1、肝細胞核因子4α（HNF4-α）、転写5b（STAT5b）が制御ネットワークのコアノードとして機能していることが示唆された。一方、フーリエ変換解析により、男女ともに普遍的な概日制御遺伝子を抽出した。サーカディアン制御遺伝子には、アリル炭化水素受容体核内トランスロケーター様（Arntl）、ピリオドホモログ2（Per2）、Dサイトアルブミンプロモーター結合タンパク質（Dbp）などの時計または時計制御遺伝子が含まれていた。抽出された環状遺伝子は、主要な組織活性、例えば尿素サイクルやアミノ酸、脂肪酸、グルコースの代謝に過剰に発現しており、主要な肝機能がサーカディアン制御下にあることが示唆された。転写因子ターゲットのモデル化により、転写因子 SP1、HNF4-α、c-MYC がサーカディアン制御遺伝子ネットワークの主要なハブとして機能していることが示唆された。興味深いことに、転写因子SP1とHNF4αは、それぞれの基準が互いに排他的であったにもかかわらず、性の二型だけでなく、概日性調節遺伝子をもオーケストレーションしている可能性があることがわかった。このことは、それらの制御の間のクロストークを示唆している。性的二型は、ラット肝臓上の重複する遺伝子制御ネットワークを介して概日リズム性と相互作用している可能性が高い。
The present study was designed to fully uncover sex and circadian modulatory effects on rat liver. Hepatic transcriptome analyses were performed at 4 hr intervals of a day-night cycle using young adult male and female rats. Sexually dimorphic genes, which were identified by a cross-sex comparison of time series data, included representative sex-predominant genes such as male- or female-predominant cytochrome P450 subfamilies (Cyp2c11, Cyp2c12, Cyp2c13, and Cyp3a2), sulfotransferases, and glutathione S-transferase Yc2. The identified sexually dimorphic genes were over-represented in the metabolism of retinols, xenobiotics, linoleic acids, or androgen and estrogen, or bile acid biosynthesis. Furthermore, transcription factor targets modeling suggested that transcription factors SP1, hepatocyte nuclear factor 4-alpha (HNF4-alpha), and signal transducer and activator of transcription 5b (STAT5b) serve as core nodes in the regulatory networks. On the other hand, Fourier transform analyses extracted universal circadian-regulated genes in both sexes. The circadian-regulated genes included clock or clock-controlled genes such as aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator-like (Arntl), period homolog 2 (Per2), and D site albumin promoter binding protein (Dbp). The extracted cyclic genes were over-represented in major tissue activities, e.g. the urea cycle and the metabolism of amino acids, fatty acids, or glucose, indicating that the major liver functions are under circadian control. The transcription factor targets modeling suggested that transcription factors SP1, HNF4-alpha, and c-Myc proto-oncogene protein (c-MYC) serve as major hubs in the circadian-regulatory gene networks. Interestingly, transcription factors SP1 and HNF4-alpha are likely to orchestrate not only sexually dimorphic, but also circadian-regulated genes even though each criterion was rather mutually exclusive. This suggests the cross-talk between those regulations. Sexual dimorphism is likely to interact with circadian rhythmicity via overlapping gene regulatory networks on rat liver.