肺薬物送達のためのロイシン含有微粒子の効率的な開発を促進するメカニズムモデル

Mechanistic models facilitate efficient development of leucine containing microparticles for pulmonary drug delivery.

• A L Feng
• M A Boraey
• M A Gwin
• P R Finlay
• P J Kuehl
• R Vehring

抄録

噴霧乾燥と粒子形成プロセスのメカニズムモデルを用いて、材料と時間を最小限に抑えた製剤化研究を行った。生物学的医薬活性物質の呼吸器への送達に適したモデル微粒子ビヒクルを設計した。賦形剤の1つとしてL-ロイシンを選択したが、これはエアロゾル分散性を高める能力があるためである。トレハロースは第二の賦形剤であった。粒子を製造するために使用される噴霧乾燥プロセスのパラメータを事前に計算した。粒子形成過程の速度論は、一定の蒸発速度モデルを用いて評価した。実験では、製剤中のL-ロイシン質量分率を増加させる効果、特に微粒子中のロイシン結晶化度、粉体密度、および粉体分散性への影響に焦点を当てた。粒子、粉体およびエアロゾルの特性は、最小限のサンプルを必要とする分析方法、すなわち、リニアラマン分光法、走査型電子顕微鏡、飛行時間空気力学的直径の測定、および粉体の圧縮されたバルク密度を測定する新しい技術を用いて評価した。微粒子中のロイシンの結晶化度は、粒子形態の変化、粉体密度の低下、分散性の向上と相関があることがわかった。選択された分析技術と組み合わせたメカニズムモデルの使用により、80mg未満のバッチサイズを用いた呼吸器薬物送達用微粒子の迅速な製剤化が可能であることが実証された。

Mechanistic models of the spray drying and particle formation processes were used to conduct a formulation study with minimal use of material and time. A model microparticle vehicle suitable for respiratory delivery of biological pharmaceutical actives was designed. L-leucine was chosen as one of the excipients, because of its ability to enhance aerosol dispersibility. Trehalose was the second excipient. The spray drying process parameters used to manufacture the particles were calculated a priori. The kinetics of the particle formation process were assessed using a constant evaporation rate model. The experimental work was focused on the effect of increasing L-leucine mass fraction in the formulation, specifically its effect on leucine crystallinity in the microparticles, on powder density, and on powder dispersibility. Particle, powder and aerosol properties were assessed using analytical methods with minimal sample requirement, namely linear Raman spectroscopy, scanning electron microscopy, time-of-flight aerodynamic diameter measurements, and a new technique to determine compressed bulk density of the powder. The crystallinity of leucine in the microparticles was found to be correlated with a change in particle morphology, reduction in powder density, and improvement in dispersibility. It was demonstrated that the use of mechanistic models in combination with selected analytical techniques allows rapid formulation of microparticles for respiratory drug delivery using batch sizes of less than 80 mg.

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