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Gynecol. Oncol..2011 Jul;122(1):163-70. S0090-8258(11)00189-2. doi: 10.1016/j.ygyno.2011.03.014.Epub 2011-04-15.

トルフェナム酸は卵巣がん細胞の増殖を抑制し、特異性タンパク質転写因子を抑制することでc-Metやサバイビンの発現を低下させます

Tolfenamic acid inhibits ovarian cancer cell growth and decreases the expression of c-Met and survivin through suppressing specificity protein transcription factors.

  • Riyaz Basha
  • Susan B Ingersoll
  • Umesh T Sankpal
  • Sarfraz Ahmad
  • Cheryl H Baker
  • John R Edwards
  • Robert W Holloway
  • Sumanth Kaja
  • Maen Abdelrahim
PMID: 21496890 DOI: 10.1016/j.ygyno.2011.03.014.

抄録

目的:

肝細胞増殖因子とその受容体である c-Met の発現異常は、卵巣癌（OC）を含む様々なヒト悪性腫瘍において、侵攻性疾患や予後不良と関連している。特異性タンパク質（Sp）転写因子は、c-Met活性化に関連するシグナル伝達カスケードにおいて高い関連性を持っています。NSAID であるトルフェナム酸（TA）は Sp タンパク質の分解を誘導することが知られており、一部の癌患者では生存率に悪影響を及ぼすことが知られている。我々の目的は、in vitroおよびin vivoモデルを用いてTAの抗OC活性を検討し、この新規化合物の阻害効果を評価することであった。

OBJECTIVE: The aberrant expression of hepatocyte growth factor and its receptor c-Met are associated with aggressive disease and poor prognosis in a variety of human malignancies including ovarian cancer (OC). Specificity protein (Sp) transcription factors have high relevance in the signaling cascade associated with c-Met activation. Tolfenamic acid (TA), a NSAID, is known to induce the degradation of Sp proteins, which have been negatively associated with survival in some cancer patients. Our aim was to examine the anti-OC activity of TA using in vitro and in vivo models and asses the inhibitory effects of this novel compound.

方法:

オリジナルのSKOV3由来のOCサブ細胞株（AF1-3）を開発し、オリジナル細胞よりもIFNα-2bに対する耐性が高く、ヌードマウスでの腫瘍性が高いことを確認した。卵巣癌細胞であるSKOV3-AF2およびES-2を用いて、TAの抗癌活性を試験した。細胞をＤＭＳＯ（ビヒクル）またはＴＡ（２５／５０／１００μＭ）で処理し、２４時間、４８時間および７２時間で細胞生存率を測定した。４８時間処理（５０μＭ）後に細胞溶解物を調製し、ウエスタンブロット分析によりＳｐタンパク質（Ｓｐ１／Ｓｐ３／Ｓｐ４）、ｃ-Ｍｅｔ、サバイビン、Ｂｃｌ２および開裂ポリＡＤＰ-リボースポリメラーゼ（ｃ-ＰＡＲＰ）の発現を評価した。カスパーゼ-3活性はCaspase-Gloキットを用いて評価した。細胞周期分布とアポトーシスはBD FACSCaliburフローサイトメーターを用いて解析した。インビボ試験のために、マウスはES-2細胞を皮下注射し、ビヒクルまたはTA（50 mg/kg/thrice weekly）で処理した。

METHODS: We developed OC sub-cell lines (AF1-3) derived from the original SKOV3 that are more resistant to IFNα-2b and more tumorigenic in nude mice than the original cells. We tested the anti-cancer activity of TA using ovarian cancer cells, SKOV3-AF2 and ES-2. The cells were treated with DMSO (vehicle) or TA (25/50/100 μM) and cell viability was measured at 24, 48, and 72 h. Cell lysates were prepared following 48 h treatment (50μM) and evaluated the expression of Sp proteins (Sp1/Sp3/Sp4), c-Met, survivin, Bcl2, and cleaved polyADP-ribose polymerase (c-PARP) through Western blot analysis. Caspase-3 activity was assessed with Caspase-Glo kit. Cell cycle distribution and apoptosis were analyzed using BD FACSCalibur flow cytometer. For in vivo studies mice were subcutaneously injected with ES-2 cells and treated with vehicle or TA (50 mg/kg/thrice weekly).

結果:

また、TA は SKOV3 (AF1-3) 細胞および ES-2 細胞の増殖を有意に抑制した。また、TA は Sp タンパク質と c-Met の発現を有意に低下させたが、これは、TA が Sp タンパク質を分解して c-Met を標的としている可能性を示唆するものであった。また、TA はアポトーシス画分（アネキシン V 陽性）、c-PARP 発現、カスパーゼ 3 活性を大幅に増加させた。また、TAはBcl2の発現を有意に低下させ、G0/G1細胞周期停止を誘導した。インビボ試験では、TAはマウスの腫瘍の重量と体積を有意に抑制することが明らかになった。これらの結果から、TAはマウスの腫瘍成長を強力に抑制し、OC細胞の増殖を抑制し、アポトーシス、細胞周期停止、Spタンパク質の分解を誘導することが明らかになった。また、TAは放射線抵抗性と関連するサバイビンの発現にも関与しており、TAはその腫瘍抑制効果とは別に、放射線治療に対する腫瘍の反応性を高めることが示唆された。

RESULTS: TA significantly inhibited the growth of SKOV3 (AF1-3) and ES-2 cells. The expression of Sp proteins and c-Met was significantly decreased suggesting that TA could be targeting c-Met through degradation of Sp proteins. TA greatly increased the apoptotic fraction (Annexin V positive), c-PARP expression and caspase-3 activity. TA significantly decreased Bcl2 expression and induced G0/G1 cell cycle arrest. In vivo studies revealed that TA significantly inhibited tumor weight and volume in mice. These results show that TA has a profound inhibitory effect on tumor growth in mice, reduces OC cells proliferation, induces apoptosis, cell cycle arrest and Sp proteins degradation. TA also inhabited the expression of survivin that is associated with radiation resistance and suggests that apart from its tumor suppressant effects, TA can also enhance the tumor response to radiotherapy.

結論:

これらのデータは、TA が in vitro および in vivo において OC 細胞の増殖を効果的に抑制することを明確に示している。本研究は、OC 細胞の増殖を抑制する TA の潜在的な役割を示しており、放射線治療に対する腫瘍の反応性を高める可能性があり、OC 治療に示唆を与えるものである。

CONCLUSIONS: These data clearly show that TA effectively inhibits OC cell growth in vitro and in vivo. This study represents potential role(s) of TA that suppresses OC cell growth, and may enhance tumor response to radiotherapy, and have implications in OC treatment.

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