大脳神経系におけるKrox20の不活性化は中枢グリアによる中枢神経系/神経系の境界通過を導く

[Krox20 inactivation in the PNS leads to CNS/PNS boundary transgression by central glia].

• Patrick Charnay
• Fanny Coulpier
• Laurence Decker
• Benoît Funalot
• Jean-Michel Vallat
• Federico Garcia-Bragado
• Piotr Topilko

抄録

CNS/神経伝達系界面は細胞境界を構成し、神経細胞とグリアの内容が異なる領域を定義している。再生医療への応用が期待されているにもかかわらず、オリゴデンドロサイトやアストロサイトがCNSに、シュワン細胞がPNSにそれぞれ制限されるメカニズムは、哺乳類では明らかにされていない。そこで私たちは、末梢神経グリアとミエリンのCNS/PNS境界維持への関与を調べるために、まず、変異マウスを用いて研究を行った。その結果、シュワン細胞のミエリン化を制御する遺伝子であるKrox20/Egr2を失活させると、アストロサイトとオリゴデンドロサイトによるCNS/PNS境界の移行、オリゴデンドロサイトによる神経根軸索のミエリン化が起こることがわかった。一方、Trembler(J)変異マウスでは、Krox20の発現に影響を与えることなく、神経根の脊髄化を阻害するTrembler(J)変異マウスでは、このような移動は観察されなかった。これらの知見は、中枢神経系と神経系の境界維持には、骨髄化制御とは独立した新たなKrox20の機能が必要であることを示唆している。また、シュワン細胞がKrox20タンパク質を欠失している先天性無髄性神経障害の患者を調べた。興味深いことに、この患者の神経根にはオリゴデンドロサイトやアストロサイトが侵入しており、中枢グリアによる中枢神経系/神経系境界の侵襲はヒトの病理学的状況でも起こりうること、また、その根底にあるメカニズムは変異マウスと同じであることが示唆された。

CNS/PNS interfaces constitute cell boundaries, defining territories with different neuronal and glial contents. Despite their potential implications for regenerative medicine, the mechanisms that restrict oligodendrocytes and astrocytes to the CNS and Schwann cells to the PNS are not known in mammals. To investigate the involvement of peripheral glia and myelin in CNS/PNS boundary maintenance, we first studied mutant mice. We found that inactivation of Krox20/Egr2, a master regulatory gene for myelination in Schwann cells, resulted in CNS/PNS boundary transgression by astrocytes and oligodendrocytes, and in myelination of nerve root axons by oligodendrocytes. In contrast, no such migration was observed in mice with the Trembler(J) mutation, which prevents PNS myelination without affecting Krox20 expression. These findings suggest that CNS/PNS boundary maintenance requires a new Krox20 function independent of myelination control. We also examined a patient with congenital amyelinating neuropathy, whose Schwann cells lack KROX20 protein. Interestingly, the patient's nerve roots were also invaded by oligodendrocytes and astrocytes, indicating that CNS/PNS boundary transgression by central glia can occur in human pathological situations and that the underlying mechanisms are the same as in mutant mice.