カテリシジンはToll様受容体を介したシグナル伝達により、マウスの大腸炎を防御する

Cathelicidin signaling via the Toll-like receptor protects against colitis in mice.

• Hon Wai Koon
• David Q Shih
• Jeremy Chen
• Kyriaki Bakirtzi
• Tressia C Hing
• Ivy Law
• Samantha Ho
• Ryan Ichikawa
• Dezheng Zhao
• Hua Xu
• Richard Gallo
• Paul Dempsey
• Genhong Cheng
• Stephan R Targan
• Charalabos Pothoulakis

抄録

カテリシジン（Campによってコードされる）は自然免疫系の抗菌ペプチドである。実験的大腸炎マウスや炎症性腸疾患患者の大腸でマクロファージがカテリシジンを発現しているかどうかを調べ、そのシグナル伝達機構を調べた。

BACKGROUND & AIMS: Cathelicidin (encoded by Camp) is an antimicrobial peptide in the innate immune system. We examined whether macrophages express cathelicidin in colons of mice with experimental colitis and patients with inflammatory bowel disease, and we investigated its signaling mechanisms.

方法:

定量的、リアルタイム、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）、細菌の16S PCR、免疫蛍光、および小型干渉RNA（siRNA）分析を行った。大腸炎はデキストラン硫酸ナトリウム（DSS）を用いてマウスに誘導し、カテリシジンのレベルはヒト初代単球で測定した。

METHODS: Quantitative, real-time, reverse-transcription polymerase chain reaction (PCR), bacterial 16S PCR, immunofluorescence, and small interfering RNA (siRNA) analyses were performed. Colitis was induced in mice using dextran sulfate sodium (DSS); levels of cathelicidin were measured in human primary monocytes.

結果:

DSS誘発性大腸炎マウスの炎症大腸粘膜では、カテリシジンの発現が対照群と比較して増加した。カテリシジンの発現は、患者およびマウスの炎症大腸組織の粘膜マクロファージに局在していた。ヒト初代単球を大腸菌DNAに曝露したところ、CampメッセンジャーRNAの発現が誘導され、これは細胞外シグナル調節キナーゼ（ERK）によるシグナル伝達を必要とした。野生型マウスに細菌DNAを大腸内投与すると、コントロールマウスおよび黄砂誘発性大腸炎マウスの大腸でカテリシジンの発現が誘導された。DSS誘発性大腸炎のTLR9(-/-)マウスではカテリシジンの発現が有意に減少した。野生型マウスと比較して、Camp(-/-)マウスは、特に大腸菌DNAを大腸内投与した後、より重篤なDSS誘発性大腸炎を発症した。骨髄由来の免疫細胞からのカテリシジンの発現は、マウスの移植試験において、黄砂による大腸炎の誘導を制御した。

RESULTS: Expression of cathelicidin increased in the inflamed colonic mucosa of mice with DSS-induced colitis compared with controls. Cathelicidin expression localized to mucosal macrophages in inflamed colon tissues of patients and mice. Exposure of human primary monocytes to Escherichia coli DNA induced expression of Camp messenger RNA, which required signaling by extracellular signal-regulated kinase (ERK); expression was reduced by siRNAs against Toll-like receptor (TLR)9 and MyD88. Intracolonic administration of bacterial DNA to wild-type mice induced expression of cathelicidin in colons of control mice and mice with DSS-induced colitis. Colon expression of cathelicidin was significantly reduced in TLR9(-/-) mice with DSS-induced colitis. Compared with wild-type mice, Camp(-/-) mice developed a more severe form of DSS-induced colitis, particularly after intracolonic administration of E coli DNA. Expression of cathelicidin from bone marrow-derived immune cells regulated DSS induction of colitis in transplantation studies in mice.

結論:

カテリシジンはマウスの大腸炎の誘導に対して保護する。単球および実験的大腸炎モデルにおけるカテリシジンの発現増加は、細菌のDNAによるTLR9-ERKシグナル伝達の活性化に関与している。この経路は潰瘍性大腸炎の発症に関与している可能性がある。

CONCLUSIONS: Cathelicidin protects against induction of colitis in mice. Increased expression of cathelicidin in monocytes and experimental models of colitis involves activation of TLR9-ERK signaling by bacterial DNA. This pathway might be involved in the pathogenesis of ulcerative colitis.

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