シャルコー・マリー・トゥース病のトレンブラー-J表現型の構造的基盤

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Structure.2011 Aug;19(8):1160-9. S0969-2126(11)00203-6. doi: 10.1016/j.str.2011.05.009.

シャルコー・マリー・トゥース病のトレンブラー-J表現型の構造的基盤

Structural basis for the Trembler-J phenotype of Charcot-Marie-Tooth disease.

Masayoshi Sakakura
Arina Hadziselimovic
Zhen Wang
Kevin L Schey
Charles R Sanders

PMID: 21827951 PMCID: PMC3154623. DOI: 10.1016/j.str.2011.05.009.

抄録

末梢ミエリンタンパク質22（PMP22）の変異は、一般的な末梢神経障害であるシャルコー・マリー・トゥース病（CMTD）を引き起こす可能性があります。PMP22のLeu16Pro変異は、トレンブラー-J（TrJ）病の表現型を引き起こすタンパク質のミスアセンブルに起因する。ここでは、CMTDを引き起こすミスフォールディングを促進する上で決定的であるTrJ PMP22の部分的に折り畳まれた状態に存在する構造的欠陥を明らかにした。この状態では、膜貫通らせん2-4（TM2-4）は溶融した球状の束を形成し、膜貫通らせん1（TM1）はこの束から解離している。TrJ変異はTM1ヘリックスを大きく破壊し、その結果、バックボーンダイナミクスが増大し、折り畳まれた状態でのPMP22 TM2-4コアとTM1の三次相互作用が変化することが確認されました。その結果、TM1はTrJ PMP22の他の膜貫通セグメントからの解離が促進され、タンパク質の折り畳み品質管理による認識と隔離のために利用可能になり、機能の喪失とCMTDを引き起こす凝集体の毒性蓄積につながる。

Mutations in peripheral myelin protein 22 (PMP22) can result in the common peripheral neuropathy Charcot-Marie-Tooth disease (CMTD). The Leu16Pro mutation in PMP22 results in misassembly of the protein, which causes the Trembler-J (TrJ) disease phenotype. Here we elucidate the structural defects present in a partially folded state of TrJ PMP22 that are decisive in promoting CMTD-causing misfolding. In this state, transmembrane helices 2-4 (TM2-4) form a molten globular bundle, while transmembrane helix 1 (TM1) is dissociated from this bundle. The TrJ mutation was seen to profoundly disrupt the TM1 helix, resulting in increased backbone dynamics and changes in the tertiary interactions of TM1 with the PMP22 TM2-4 core in the folded state. Consequently, TM1 undergoes enhanced dissociation from the other transmembrane segments in TrJ PMP22, becoming available for recognition and sequestration by protein-folding quality control, which leads to loss of function and toxic accumulation of aggregates that result in CMTD.