AT1RとTGF-β1を介した心筋線維芽細胞の活性化を、間質性流体の流れと周期性ひずみが異なる形で制御している

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Exp. Cell Res..2012 Jan;318(1):75-84. S0014-4827(11)00402-2. doi: 10.1016/j.yexcr.2011.10.008.Epub 2011-10-14.

AT1RとTGF-β1を介した心筋線維芽細胞の活性化を、間質性流体の流れと周期性ひずみが異なる形で制御している

Interstitial fluid flow and cyclic strain differentially regulate cardiac fibroblast activation via AT1R and TGF-β1.

P A Galie
M W Russell
M V Westfall
J P Stegemann

PMID: 22020089 PMCID: PMC3221916. DOI: 10.1016/j.yexcr.2011.10.008.

抄録

心筋線維芽細胞は、心筋内で周期的な緊張と間質性流体の流れの両方にさらされている。これらの刺激のバランスは、線維化瘢痕化によって影響を受け、その間に線維芽細胞は筋線維芽細胞の表現型に移行する。本研究では、三次元(3D)コラーゲンゲルに播種した心筋線維芽細胞が、ひずみと流体の流れを区別するメカニズムを明らかにした。新生児の心臓線維芽細胞を3次元コラーゲンゲルに播種した後、間質性流動および/または周期的なひずみに曝露し、コラゲンスI型およびIII型、トランスフォーミング成長因子β1（TGF-β1）、α平滑筋アクチン（α-SMA）のメッセージレベルを評価した。フローは筋線維芽細胞マーカーの発現を有意に増加させ、ひずみは筋線維芽細胞マーカーの発現を減少させることがわかった。対応する免疫蛍光は、フローとひずみがα-SMAタンパク質の発現を異なる形で制御していることを示した。フローの効果は、アンジオテンシンII 1型受容体（AT1R）ブロッカーであるロサルタンへの曝露、およびAT1R発現を制限するshRNAコンストラクトの導入によって阻害された。また、TGF-βを阻害すると筋線維芽細胞への移行が抑制され、流れを介した細胞シグナル伝達にはAT1RとTGF-β1の両方が関与していることが示唆された。我々の実験では、流体の流れと機械的変形が心筋線維芽細胞の表現型に異なる影響を与えることが示された。我々のデータは、流体の流れがAT1Rに直接作用してTGF-β1の発現を増加させる一方で、周期的な歪みはSMADタンパク質の活性化を減少させるというメカニズムを示唆している。これらの結果は、心不全の病態や治療との関連性を示唆しています。

Cardiac fibroblasts are exposed to both cyclic strain and interstitial fluid flow in the myocardium. The balance of these stimuli is affected by fibrotic scarring, during which the fibroblasts transition to a myofibroblast phenotype. The present study investigates the mechanisms by which cardiac fibroblasts seeded in three-dimensional (3D) collagen gels differentiate between strain and fluid flow. Neonatal cardiac fibroblast-seeded 3D collagen gels were exposed to interstitial flow and/or cyclic strain and message levels of collagens type I and III, transforming growth factor β1 (TGF-β1), and α-smooth muscle actin (α-SMA) were assessed. Flow was found to significantly increase and strain to decrease expression of myofibroblast markers. Corresponding immunofluorescence indicated that flow and strain differentially regulated α-SMA protein expression. The effect of flow was inhibited by exposure to losartan, an angiotensin II type 1 receptor (AT1R) blocker, and by introduction of shRNA constructs limiting AT1R expression. Blocking of TGF-β also inhibited the myofibroblast transition, suggesting that flow-mediated cell signaling involved both AT1R and TGF-β1. Reduced smad2 phosphorylation in response to cyclic strain suggested that TGF-β is part of the mechanism by which cardiac fibroblasts differentiate between strain-induced and flow-induced mechanical stress. Our experiments show that fluid flow and mechanical deformation have distinct effects on cardiac fibroblast phenotype. Our data suggest a mechanism in which fluid flow directly acts on AT1R and causes increased TGF-β1 expression, whereas cyclic strain reduces activation of smad proteins. These results have relevance to the pathogenesis and treatment of heart failure.