新規抗精神病薬ルラシドンは、N-methyl-D-aspartate受容体を介したシナプス応答を増強する

The novel antipsychotic drug lurasidone enhances N-methyl-D-aspartate receptor-mediated synaptic responses.

抄録

N-Methyl-D-aspartate（NMDA）受容体（NMDAR）の機能低下は、統合失調症の認知障害に関与していると推測されている。本研究では、新たに承認された非定型抗精神病薬であるルラシドン（Latuda、大日本住友製薬株式会社、東京）のラット前頭葉皮質錐体ニューロンにおけるNMDARシナプス機能への影響を検討した。ルラシドン投与により、NMDARを介したシナプス反応とNR2AおよびNR2Bサブユニットの表面発現が有意かつ選択的に増強された。ルラシドンは、セロトニン5-HT(1A), 5-HT(2A), 5-HT(7) 受容体およびドーパミン D(2) 受容体に高い親和性を有しています。5-HT(7)受容体拮抗薬(2R)-1-[(3-hydroxyphenyl)sulfonyl]-2 -(2-(4-methyl-1-piperidinyl)ethyl)pyrrolidine (SB-269970) はルラシドンのNMDAR反応増強作用を真似るが、D(2)受容体拮抗薬のハロペリドールは真似ることができないことが分かった。これまでの研究で、ルラシドンの短期投与は、NMDAR非競合的拮抗薬であるフェンシクリジン（PCP）の亜慢性投与によって引き起こされる認知障害を逆転させることが分かっている。本研究では、ルラシドンが、代表的な非定型 APD であるクロザピンと同様に、統合失調症の PCP モデルにおいて NMDAR を介したシナプス応答を正常レベルにまで回復させることを見いだした。これらの結果は、ルラシドンが 5-HT(7)受容体に拮抗することにより NMDAR を主要な分子標的としている可能性を示唆しており、これは統合失調症患者における非定型 APD による認知機能向上に 5-HT(7) 受容体が寄与しているという証拠と一致している。

N-Methyl-D-aspartate (NMDA) receptor (NMDAR) hypofunction has been postulated to contribute to the cognitive deficit of schizophrenia. In this study, we examined the effect of lurasidone (Latuda; Dainippon Sumitomo Pharma Co. Ltd., Tokyo, Japan), a newly approved atypical antipsychotic drug (APD), on NMDAR synaptic function in rat frontal cortical pyramidal neurons. In vivo administration of lurasidone produced a significant and selective enhancement of NMDAR-mediated synaptic responses and surface expression of NR2A and NR2B subunits. Lurasidone has high affinity for serotonin 5-HT(1A), 5-HT(2A), and 5-HT(7) receptors and dopamine D(2) receptors. In vivo administration of the 5-HT(7) receptor antagonist (2R)-1-[(3-hydroxyphenyl)sulfonyl]-2 -(2-(4-methyl-1-piperidinyl)ethyl)pyrrolidine (SB-269970) mimicked the enhancing effect of lurasidone on NMDAR responses, whereas the D(2) receptor antagonist haloperidol failed to do so. Previous studies have found that short-term administration of lurasidone reverses the cognitive impairment induced by subchronic administration of phencyclidine (PCP), an NMDAR noncompetitive antagonist. In this study, we found that lurasidone, as well as the prototypical atypical APD clozapine, restored NMDAR-mediated synaptic responses to normal levels in the PCP model of schizophrenia. These results suggest that NMDAR is the potential key molecular target of lurasidone, possibility via antagonizing 5-HT(7) receptors, which is consistent with evidence that 5-HT(7) receptor antagonism contributes to cognitive enhancement by atypical APDs in patients with schizophrenia.