Rpe65(-/-)マウスの棒状光受容体の早期アポトーシスは、リソソームを介したオートファジー遺伝子の発現上昇と関連している

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Exp. Eye Res..2012 Mar;96(1):70-81. S0014-4835(11)00416-7. doi: 10.1016/j.exer.2011.12.019.Epub 2011-12-28.

Rpe65(-/-)マウスの棒状光受容体の早期アポトーシスは、リソソームを介したオートファジー遺伝子の発現上昇と関連している

Early apoptosis of rod photoreceptors in Rpe65(-/-) mice is associated with the upregulated expression of lysosomal-mediated autophagic genes.

Sylviane Métrailler
Daniel F Schorderet
Sandra Cottet

PMID: 22227450 DOI: 10.1016/j.exer.2011.12.019.

抄録

RPE65 に関連する Leber's congenital amaurosis (LCA) は杆体-錐体ジストロフィーであり、その臨床的転帰は主に杆体光受容体の喪失と錐体の変性に起因している。Rpe65(-/-)マウスの発病は、アンリガンド型オプシンの構成的活性化に依存した緩慢で進行性の杆体変性が特徴である。我々はこれまでに、このオプシンを介したロッドのアポトーシスがBcl-2アポトーシス経路とBax誘導性プロ死活性に依存していることを報告してきた。本研究では、Rpe65(-/-)マウスの新たに分化した網膜において、初期のアポトーシスを報告した。アポトーシスを起こした光受容体は棒状であり、病理学的な光伝達シグナルに起因するものであることが確認された。この初期アポトーシスの波は、Bcl-2関連経路とBaxアポトーシス活性を誘発したが、カスパーゼの活性化は誘導されなかった。細胞ストレスの後には、複数のシグナル伝達経路が開始され、細胞を死滅させるか、オートファジーを含む生存反応を誘発するかのいずれかになります。本研究では、Bcl-2 に関連した初期のロッドのアポトーシスは、シャペロン媒介オートファジー（CMA）基質受容体 LAMP-2、リソソソームヒドロラーゼ Cathepsin S、Lysozyme を含むオートファジーマーカーのアップレギュレーションと関連していることを報告した。このことは、Rpe65-LCA疾患では、初期のロッドアポトーシスに応答して、リソソーム媒介オートファジーがトリガーされる可能性があることを示唆している。これらの結果は、Rpe65関連の一次ストレスが初期のシグナル伝達イベントを誘導し、それがBax誘導アポトーシス経路およびオートファジー媒介細胞応答を誘発することを強調している。これらのイベントは、網膜細胞の運命、病気の進行および重症度を決定する可能性がある。

RPE65-related Leber's congenital amaurosis (LCA) is a rod-cone dystrophy whose clinical outcome is mainly attributed to the loss of rod photoreceptors followed by cone degeneration. Pathogenesis in Rpe65(-/-) mice is characterized by a slow and progressive degeneration of rods dependent on the constitutive activation of unliganded opsin. We previously reported that this opsin-mediated apoptosis of rods was dependent on Bcl-2-apoptotic pathway and Bax-induced pro-death activity. In this study, we report early initial apoptosis in the newly differentiated retina of Rpe65(-/-) mice. Apoptotic photoreceptors were identified as rods and resulted from pathological phototransduction signaling. This wave of early apoptosis triggered Bcl-2-related pathway and Bax apoptotic activity, while activation of the caspases was not induced. Following cellular stress, multiple signaling pathways are initiated which either commit cells to death or trigger pro-survival responses including autophagy. We report that Bcl-2-related early rod apoptosis was associated with the upregulation of autophagy markers including chaperone-mediated autophagy (CMA) substrate receptor LAMP-2 and lysosomal hydrolases Cathepsin S and Lysozyme. This suggests that lysosomal-mediated autophagy may be triggered in response to early rod apoptosis in Rpe65-LCA disease. These results highlight that Rpe65-related primary stress induces early signaling events, which trigger Bax-induced-apoptotic pathway and autophagy-mediated cellular response. These events may determine retinal cell fate, progression and severity of the disease.