エネルギーの恒常性維持における食事関連シグナルの脳幹センシング

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Neuropharmacology.2012 Jul;63(1):31-45. S0028-3908(12)00118-9. doi: 10.1016/j.neuropharm.2012.03.019.Epub 2012-03-30.

エネルギーの恒常性維持における食事関連シグナルの脳幹センシング

Brainstem sensing of meal-related signals in energy homeostasis.

Andrew A Young

PMID: 22491021 DOI: 10.1016/j.neuropharm.2012.03.019.

抄録

背迷走神経複合体は以下のように構成されている。(1)化学感覚構造、領域ポストレマ（AP）、(2)内臓からの緊張、機械感覚、その他の入力を統合するためのセンター、トラクタス・ソリタリウス（NTS）の核、(3)内臓への運動と分泌駆動を統合するセンター、迷走神経の背側運動核（DMX）から構成される。このループを横断する迷走神経背側反射が、摂食制御、特に食事終了/食欲不振反応、および栄養フラックスに関する他の制御において、かなりの自律性を示す最近の証拠がある。(1)いくつかの並行したエフェクター経路の活性化、(2)グルコース感受性（低血糖オーバーライド）を含むこのシステムの特徴は、抗糖尿病薬および抗肥満薬の開発において治療上の深い意味を持っている。アミリンによって活性化されたものと同様の脳構造を介して作用する薬剤は、複数のエフェクターを介して効果を発揮するが、グルコース依存性の効果を介して、低血糖症のリスクを増加させることなく効果を発揮することが期待される。食事に反応して分泌されるものを含むいくつかのペプチドは、後脳領域で感知され、無害な代謝物（アミノ酸）に分解されるため、安全で有効な薬剤の候補となっています。最近開発されたGLP-1アゴニストやアミリンアゴニストは、代謝性疾患の治療薬として期待されています。その他、開発中の薬剤には、PYYアゴニストやMC4アゴニストがあります。特に有望なのは、ペプチドおよび／またはその類似体の組み合わせであろう。背側矢骨複合体を介して作用するものを含む特定のペプチドのペアは、驚くべき相乗効果を示す（例えば、アミリン＋CCK（Bhavsarら、1998）、アミリン＋レプチン（Rothら、2008）、CCK＋グルカゴン＋ボンベシン（Hintonら、1986）、PYYおよびGLP-1（Paulikら、2011）など）。このように、ペプチドの組み合わせは、負担のかかる毒性リスクを招くことなく、変革的な効果を得ることができるかもしれません。この記事は「食物摂取の中枢制御」と題する特集号の一部です。

The dorsovagal complex comprises: (1) a chemosensory structure, the area postrema (AP), (2) a center for integrating distension, mechanosensory and other inputs from the viscera, the nucleus of the tractus solitarius (NTS), and (3) a center to integrate motor and secretory drive to the viscera, the dorsal motor nucleus of the vagus (DMX). There is recent evidence for considerable autonomy of dorsovagal reflexes traversing this loop in ingestive control, especially in meal-termination/anorexic responses, and in other controls on nutrient flux. The characteristics of this system, including (1) activation of several parallel effector pathways, and (2) glucose-sensitivity (hypoglycemic override) have profound therapeutic implications for anti-diabetic and anti-obesity drug development. Agents acting via the brain structures similar to those activated by amylin promise efficacy via multiple effectors, but, via glucose-dependence of effects, without increased risk of hypoglycemia. Several peptides, including those secreted in response to meals, are sensed at area postrema, and because they degrade to innocuous metabolites (amino acids) are thereby candidates as safe and effective drugs. Recently developed GLP-1 agonists and amylin agonists are examples of the therapeutic potential of such agents for metabolic diseases. Others in development include PYY agonists and MC4 agonists. Especially promising may be combinations of peptides and/or their analogs. Certain pairs of peptides, including those acting via the dorsovagal complex, exhibit surprising synergies (eg amylin + CCK (Bhavsar et al., 1998), amylin + leptin (Roth et al., 2008), CCK + glucagon + bombesin (Hinton et al., 1986), PYY and GLP-1 (Paulik et al., 2011)). Peptide combinations may thus attain transformational efficacy without invoking burdensome toxic risk. This article is part of a Special Issue entitled 'Central Control of Food Intake'.