ジーンレビュー

GeneReviews

• Margaret P Adam
• Holly H Ardinger
• Roberta A Pagon
• Stephanie E Wallace
• Lora JH Bean
• Karen Stephens
• Anne Amemiya
• Oleg A Shchelochkov
• Nuria Carrillo
• Charles Venditti

抄録

臨床的特徴:

プロピオン酸血症（PA）のスペクトルは、新生児期のものから晩期のものまで様々である。最も一般的な新生児期発症型のプロピオン酸血症は、健康な新生児が生後数日の間に栄養不良と覚醒力の低下を呈し、その後、原因不明の進行性の脳症を呈することが特徴である。迅速な診断と管理を行わなければ、脳症が進行して、嗜眠、痙攣、昏睡などの症状が現れ、死に至ることもあります。アニオンギャップを伴う代謝性アシドーシス、乳酸アシドーシス、ケトン尿、低血糖、高アンモニア血症、および細胞分裂を伴うことが多い。晩発型PAの患者は、無症状のままで異化ストレス（例えば、病気、手術、絶食）の下で代謝危機に陥ることもあれば、嘔吐、タンパク質不耐症、発育不全、低酸素症、発達遅延または退行、運動障害、または心筋症を含む多臓器合併症の発症を伴う、より陰湿な発症を経験することもある。臨床的な代謝障害や神経認知障害がない場合には、まれに孤立性心筋症が認められることがあります。新生児期および晩期のPAの長期にわたる発現には、成長障害、知的障害、発作、基底核病変、膵炎、心筋症などがあります。その他、まれに報告される合併症としては、視神経萎縮、難聴、早産卵不全、慢性腎不全などがある。

CLINICAL CHARACTERISTICS: The spectrum of propionic acidemia (PA) ranges from neonatal-onset to late-onset disease. Neonatal-onset PA, the most common form, is characterized by a healthy newborn with poor feeding and decreased arousal in the first few days of life, followed by progressive encephalopathy of unexplained origin. Without prompt diagnosis and management, this is followed by progressive encephalopathy manifesting as lethargy, seizures, or coma that can result in death. It is frequently accompanied by metabolic acidosis with anion gap, lactic acidosis, ketonuria, hypoglycemia, hyperammonemia, and cytopenias. Individuals with late-onset PA may remain asymptomatic and suffer a metabolic crisis under catabolic stress (e.g., illness, surgery, fasting) or may experience a more insidious onset with the development of multiorgan complications including vomiting, protein intolerance, failure to thrive, hypotonia, developmental delays or regression, movement disorders, or cardiomyopathy. Isolated cardiomyopathy can be observed on rare occasion in the absence of clinical metabolic decompensation or neurocognitive deficits Manifestations of neonatal and late-onset PA over time can include growth impairment, intellectual disability, seizures, basal ganglia lesions, pancreatitis, and cardiomyopathy. Other rarely reported complications include optic atrophy, hearing loss, premature ovarian insufficiency, and chronic renal failure.

ダイアグノシス/テスト:

進行性脳症は、プロピオニル-CoAカルボキシラーゼ（PCC）の欠乏によって引き起こされます。拡大新生児スクリーニングで検査されたPAを有する新生児では、C3（プロピオニルカルニチン）が上昇しています。症状のある人または新生児スクリーニングで検出された人の尿中有機酸の検査では、3-ヒドロキシプロピオン酸の上昇、およびメチルクエン酸、チグリシン、プロピオニルグリシン、および乳酸の存在が明らかになります。血漿中アミノ酸の検査ではグリシンの上昇が認められる。診断の確認は、PCC酵素活性または欠損したPCCのバイアレル病原性変異体の検出に依存している。分子遺伝学的検査の結果が不明確な患者では、酵素学的診断と分子学的診断の組み合わせが必要となることがある。

DIAGNOSIS/TESTING: PA is caused by deficiency of propionyl-CoA carboxylase (PCC), the enzyme that catalyzes the conversion of propionyl-CoA to methylmalonyl-CoA. Newborns with PA tested by expanded newborn screening have elevated C3 (propionylcarnitine). Testing of urine organic acids in persons who are symptomatic or those detected by newborn screening reveals elevated 3-hydroxypropionate and the presence of methylcitrate, tiglylglycine, propionylglycine, and lactic acid. Testing of plasma amino acids reveals elevated glycine. Confirmation of the diagnosis relies on detection of biallelic pathogenic variants in or or of deficient PCC enzymatic activity. In individuals with equivocal molecular genetic test results, a combination of enzymatic and molecular diagnostics may be necessary.

経営:

急性崩壊性肺炎患者の治療は緊急医療である：感染症、脱水、嘔吐などの前駆因子を治療する；ブドウ糖と脂質を静脈内投与して異化を逆転させる；タンパク質摂取量を管理してプロピオゲン前駆体を減少させる；窒素捕捉剤、体外解毒、および／またはカルニチンを静脈内投与して有害化合物を除去する；生化学的遺伝学の専門知識を持ち、特に高アンモニア血症がある場合には緊急の血液透析をサポートできる能力を持つセンターに移す。 個々の食事管理は、経験豊富な医師と代謝栄養士によって指示され、プロピ原性基質の摂取量をコントロールし、異化を防ぐために疾患中のカロリー摂取量を増加させるよう指導されるべきである。G-チューブの配置は、急性期の崩壊期に薬物および栄養剤の投与を容易にし、PAの慢性管理におけるアドヒアランスを向上させるための効果的な戦略である。薬物療法には以下のようなものがあります。プロピオン酸の排泄を促進するためのL-カルニチンの補充や、腸内細菌によるプロピオン酸の産生を減少させるメトロニダゾールの経口投与。同所性肝移植（OLT）は、頻回の代謝低下、制御不能な高アンモニア血症、および/または発育不良の患者に適応となることがある。 年齢、性別、障害の重症度、および持病、手術、身体活動のレベル、および成長期などの他の要因の存在に応じて、タンパク質摂取量を一貫して評価し、不十分または過剰なタンパク質制限を避ける。過度のタンパク質制限は、必須アミノ酸の欠乏および成長障害、および異化誘発性代謝分解をもたらす可能性がある。 異化ストレス因子（絶食、発熱、病気、怪我、手術）を持つ患者を注意深く観察し、代謝低下を予防および/または早期発見し、管理する。定期的に評価する。(1)成長、栄養状態、摂食能力、精神運動発達、(2)視力および聴力、(3)心筋症の徴候がないかどうかの心機能、(4)尿有機酸および血漿アミノ酸のモニタリングによる代謝状態、(5)全血球数、(6)腎機能。 長時間の絶食、異化ストレス因子、および過度のタンパク質摂取。有機酸血症のある患者では、乳酸リンゲル液は推奨されない。QT異常のある患者では、QT間隔を延長する可能性のある薬剤を避ける。神経弛緩性の制吐薬（例：プロメタジン）は、進行性脳症の症状を覆い隠すことができ、避けるのが最善である。 早期診断と治療を可能にするためには、リスクのある患者の兄弟姉妹の検査が必要である。

MANAGEMENT: The treatment of individuals with acutely decompensated PA is a medical emergency: treat precipitating factors such as infection, dehydration, vomiting; reverse catabolism by providing intravenous glucose and lipids; manage protein intake to reduce propiogenic precursors; remove toxic compounds using nitrogen scavenger medications, extracorporeal detoxification, and/or intravenous carnitine; transfer to a center with biochemical genetics expertise and the ability to support urgent hemodialysis, especially if hyperammonemia is present. Individualized dietary management should be directed by an experienced physician and metabolic dietician to control the intake of propiogenic substrates and to guide increased caloric intake during illness to prevent catabolism. G-tube placement is an effective strategy to facilitate the administration of medications and nutrition during acute decompensations and to improve adherence in chronic management of PA. Medications may include: L-carnitine supplementation to enhance excretion of propionic acid and oral metronidazole to reduce propionate production by gut bacteria. Orthotopic liver transplantation (OLT) may be indicated in those with frequent metabolic decompensations, uncontrollable hyperammonemia, and/or poor growth. Consistent evaluation of the protein intake, depending on age, gender, severity of disorder and presence of other factors such as intercurrent illness, surgery, level of physical activity, and growth spurts to avoid insufficient or excessive protein restriction. Excessive protein restriction can result in deficiency of essential amino acids and impaired growth, as well as catabolism-induced metabolic decompensation. Monitor closely patients with a catabolic stressor (fasting, fever, illness, injury, and surgery) to prevent and/or detect and manage metabolic decompensations early. Regularly assess: (1) growth, nutritional status, feeding ability, psychomotor development; (2) vision and hearing (3) cardiac function for signs of cardiomyopathy; (4) metabolic status by monitoring urine organic acids and plasma amino acids; (5) complete blood count; (6) renal function. Prolonged fasting, catabolic stressors, and excessive protein intake. Lactated Ringer’s solution is not recommended in patients with organic acidemias. In patients with QT abnormalities, avoid medications that can prolong the QT interval. Neuroleptic antiemetics (e.g., promethazine) can mask symptoms of progressive encephalopathy and are best avoided. Testing of at-risk sibs of a patient is warranted to allow for early diagnosis and treatment.

遺伝カウンセリング:

プロピオン酸血症は常染色体劣性遺伝する。受胎時には、感染者の兄弟姉妹はそれぞれ25％の確率で感染者となり、50％の確率で無症候性キャリアとなり、25％の確率で感染者ではないがキャリアではないとされています。リスクの高い親族に対するキャリア検査や、リスクの高い妊娠の出生前診断は、家族内の病原性亜種がわかっていれば可能です。

GENETIC COUNSELING: Propionic acidemia is inherited in an autosomal recessive manner. At conception, each sib of an affected individual has a 25% chance of being affected, a 50% chance of being an asymptomatic carrier, and a 25% chance of being unaffected and not a carrier. Carrier testing for at-risk relatives and prenatal diagnosis for pregnancies at increased risk are possible if the pathogenic variants in the family are known.

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