マウス低酸素モデルにおける細胞外シグナル制御キナーゼ1/2経路を介した組織因子活性化におけるトール様受容体3の重要な役割

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Blood Cells Mol. Dis..2012 Aug;49(2):92-101. S1079-9796(12)00090-3. doi: 10.1016/j.bcmd.2012.05.001.Epub 2012-05-29.

マウス低酸素モデルにおける細胞外シグナル制御キナーゼ1/2経路を介した組織因子活性化におけるトール様受容体3の重要な役割

A key role of toll-like receptor 3 in tissue factor activation through extracellular signal regulated kinase 1/2 pathway in a murine hypoxia model.

Indranil Biswas
Iti Garg
Bandana Singh
Gausal A Khan

PMID: 22647506 DOI: 10.1016/j.bcmd.2012.05.001.

抄録

循環中の低酸素血症は、組織因子（ＴＦ）活性化を介して静脈血栓症（ＶＴ）を引き起こす可能性があるが、低酸素下でのＴＦ活性化のメカニズムは不明のままである。低酸素により損傷を受けた組織や細胞から放出されるリガンドは、Toll様受容体3（TLR3）をはじめとする様々なパターン認識受容体（PRR）によって同定されています。本研究では、ラットモデルを用いて、急性低酸素時のTF活性化のメカニズムを調べた。TLR3とTFの発現を免疫ブロッティングとRT-PCRで解析した。TF活性は二段階発色アッセイで評価し、フィブリン沈着は免疫組織化学で検出した。TLR3、TF、TF活性の発現は、急性低酸素症の6時間後に有意に増加し、その後徐々に減少した。TF活性化におけるTLR3の寄与をポリI:CとTLR3中和抗体を用いて調べた。また、急性低酸素下でもポリI:C処理でもERKのリン酸化が増加していることが明らかになった。さらに、急性低酸素処理やポリI:C処理の2時間前にTLR3中和抗体やERK阻害剤(PD98059)を前処理することで、ERKのリン酸化とTFの活性化が完全に阻害されることを明らかにした。また、TLR3中和抗体の前処理は、肺血管系におけるフィブリン沈着を抑制した。これらのデータは、急性低酸素によるTF活性化がTLR3-ERK1/2経路を介して誘導されていることを示唆している。

Hypoxemia in the circulation can lead to venous thrombosis (VT) through tissue factor (TF) activation, but the mechanism of TF activation in hypoxia remains obscure. Ligands released from damaged tissues or cells due to hypoxia are identified by various pattern-recognition receptors (PRR), including Toll-like receptor3 (TLR3). In the present study, we investigated the mechanism of TF activation during acute hypoxia in a rat model. The expression of TLR3 and TF was analyzed by immunoblotting and RT-PCR. The TF activity was evaluated by two-stage chromogenic assay and fibrin deposition was detected by immunohistochemistry. The expression of TLR3, TF, and TF activity was increased significantly 6 h post acute hypoxia and then decreased gradually. The contribution of TLR3 in TF activation was investigated by poly I:C and TLR3 neutralizing antibody. We also found increased ERK phosphorylation both in acute hypoxia and poly I:C treatment. We further showed that the pre-treatment of TLR3 neutralizing antibody or ERK inhibitor (PD98059) 2 h prior to acute hypoxia or poly I:C treatment completely abrogated ERK phosphorylation and TF activation. The pre-treatment of TLR3 neutralizing antibody also inhibited fibrin deposition in lung vasculature. These data indicate that acute hypoxia induced TF activation is mediated through TLR3-ERK1/2 pathway.