トランスジェニックマウスの神経障害モデルにおける神経変性の進行を促進する新規システムの開発

A novel system to accelerate the progression of nerve degeneration in transgenic mouse models of neuropathies.

• Osefame Ewaleifoh
• Minh Trinh
• John W Griffin
• Thien Nguyen

抄録

軸索変性は多くの神経変性疾患の共通の特徴である。現在では、軸索変性のメカニズムを研究し、軸索保護剤のスクリーニングを行うために、自然発生マウスや遺伝子操作マウスが豊富に利用できるようになっている。しかし、これらのマウスモデルの多くは、何ヶ月にもわたってゆっくりと進行する軸索の喪失を示しています。そのため、薬理学的治療や遺伝子治療のハイスループットスクリーニングのためには、軸索減少のペースを短期間で加速することが急務となっている。ここでは、軸索神経毒であるアクリルアミドを用いて、神経障害のマウスモデルにおいて軸索の急速な変性を誘発する新しい手法を紹介する。一般的に8ヶ月以上にわたって起こる進行性の軸索変性は、アクリルアミドの中毒から7～10日以内に再現された。このアプローチは、ミエリン関連糖タンパク質ノックアウトマウス（MAG-/-）と、シャルコー・マリー・トゥース病1型（CMT-1）の一般的なマウスモデルであるTrembler-Jマウスに適用することに成功した。トランスジェニックマウスを用いたアクリルアミド中毒実験は、神経変性のin vivo研究のために、短い間隔で軸索喪失速度を加速させるための新しい実験的アプローチを提供する。また、本報告書は、神経障害患者で広く報告されている既往の神経障害の薬や毒素誘発性増悪の動物モデルを初めて提供するものである。

Axon degeneration is a common hallmark of many neurodegenerative diseases. There is now an abundance of spontaneous and genetically engineered mice available to study the mechanisms of axonal degeneration and to screen for axonal protective agents. However, many of these mouse models exhibit slow progressive axonal loss which can span over many months. Consequently, there is a pressing need to accelerate the pace of axonal loss over a short interval for high-throughput screening of pharmacological and genetic therapies. Here, we present a novel technique using acrylamide, an axonal neurotoxin, to provoke rapid axonal degeneration in murine models of neuropathies. The progressive axonal loss which typically occurs over 8 months was reproduced within 7 to 10 days of the acrylamide intoxication. This approach was successfully applied to Myelin Associated Glycoprotein knockout (MAG-/-) mouse and Trembler-J mouse, a popular murine model of Charcot-Marie-Tooth disease type 1 (CMT-1). Acrylamide intoxication in transgenic mouse models offers a novel experimental approach to accelerate the rate of axonal loss over short intervals for timely in vivo studies of nerve degeneration. This report also provides for the first time an animal model for medication or toxin-induced exacerbation of pre-existing neuropathies, a phenomenon widely reported in patients with neuropathies.

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