変形性関節症性疼痛のヨード酢酸ナトリウムモデルにおけるミルナシプランの抗侵害受容性効果と下降抑制の変化との関連性

The antinociceptive effect of milnacipran in the monosodium iodoacetate model of osteoarthritis pain and its relation to changes in descending inhibition.

• Liam J Burnham
• Anthony H Dickenson

抄録

変形性関節症(OA)は慢性的な痛みを主症状とする慢性関節疾患です。現在の鎮痛薬は不十分であり、この痛みの原因となるメカニズムは十分に理解されていないが、関節の局所的な変化と中枢的な影響の両方を含む可能性が高い。これらの研究では、モノアミン受容体薬と行動研究および単一ユニット背角記録を組み合わせて、下行性ノルアドレナリンおよびセロトニン抑制がヨード酢酸ナトリウムを用いたOA疼痛モデルで変化するかどうか、またセロトニン/ノルアドレナリン再取り込み阻害薬ミルナシプランを用いてこれらの抑制を増加させることで、付随する過敏症を減衰させることができるかどうかを検討するために、モノアミン受容体薬を用いた。このモデルの初期および後期において、ミルナシプラン（s.c.）は行動過敏症を減少させ、感作された後角ニューロンからの誘発反応を抑制した。ナイーブ動物およびモデルの後期ではないが初期の段階では、α(2)-アドレナリン受容体拮抗薬であるアティパメゾールの脊髄投与はこのニューロン抑制を完全に逆転させたが、アティパメゾールの単独投与では後期の段階で内因性ノルアドレナリン作動性抑制が減少したことが明らかになった。(2R)-1-[(3-ヒドロキシフェニル)スルホニル]-2-[2-(4-メチル-1-ピペリジニル)エチル]ピロリジン塩酸塩で脊髄の5-ヒドロキシトリプタミン-7受容体をブロックすると、後期のミルナシプランの効果がこれらの受容体によって部分的に媒介されていることが示唆され、下行性セロトニン作動性阻害がこの段階で増加することが示唆された。ミルナシプランの効果の背後にあるオピオイド作用機序は、ナロキソンでこれらの効果が部分的に逆転することによって示された。これらの研究により、OA疼痛モデルにおけるミルナシプランの抗侵害受容体効果が示された。このモデルでは、これらの経路の活性の変化が行動過敏症の存在に寄与し、ミルナシプランがどの内因性システムを介して効果を発揮するかを決定していると考えられる。

Osteoarthritis (OA) is a chronic joint disorder whose principal symptom is chronic pain. Current analgesics are inadequate and the mechanisms contributing to this pain are poorly understood but likely to include both local joint changes and central consequences. These studies used monoamine receptor agents combined with behavioral studies and single-unit dorsal horn recordings to examine whether descending noradrenergic and serotonergic inhibitions are altered in the monosodium iodoacetate model of OA pain, and whether increasing these inhibitions with the serotonin/noradrenaline reuptake inhibitor milnacipran can attenuate the attendant hypersensitivity. Early and late in the course of this model, milnacipran (s.c.) reduced behavioral hypersensitivity, and inhibited evoked responses from sensitized dorsal horn neurons. In naïve animals and the early, but not late, phase of the model, spinal administration of the α(2)-adrenoceptor antagonist atipamezole fully reversed this neuronal inhibition, whereas atipamezole administered alone revealed that endogenous noradrenergic inhibition was reduced in the late phase. Blocking spinal 5-hydroxytryptamine-7 receptors with (2R)-1-[(3-hydroxyphenyl)sulfonyl]-2-[2-(4-methyl-1-piperidinyl)ethyl]pyrrolidine hydrochloride suggested that the effects of milnacipran in the late phase were partly mediated by these receptors, and that descending serotonergic inhibition was increased in this phase. An opioidergic mechanism behind the effects of milnacipran was indicated by a partial reversal of these effects with naloxone. These studies demonstrate antinociceptive effects for milnacipran in a model of OA pain, whose effects come via descending serotonergic and noradrenergic, as well as opioidergic, pathways. Variations in the activity of these pathways over the course of this model may contribute to the presence of behavioral hypersensitivity and determine through which endogenous systems milnacipran exerts its effects.