p38 MAPKのリン酸化は、マウスにおけるBcl-xLのミトコンドリア転座を介した低酸素前処理による脳虚血性障害に対する神経保護を媒介している

Phosphorylation of p38 MAPK mediates hypoxic preconditioning-induced neuroprotection against cerebral ischemic injury via mitochondria translocation of Bcl-xL in mice.

• Li Zhao
• Xu Liu
• Jing Liang
• Song Han
• Yue Wang
• Yanling Yin
• Yanlin Luo
• Junfa Li

抄録

低酸素前処理（HPC）は細胞内シグナル伝達経路を開始して保護を提供するが、HPC誘導による脳虚血性障害に対する神経保護におけるp38マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（p38 MAPK）の役割については議論の余地がある。本研究では、HPCが6時間後の中大脳動脈閉塞（MCAO）により誘発される梗塞容積、浮腫率、細胞アポトーシスを減少させるとともに、6時間後のMCAO後のマウスの脳梗塞周囲領域におけるp38 MAPKリン酸化（P-p38 MAPK）レベルを上昇させることを明らかにしました。しかし、p38 MAPK阻害剤SB203580を脳室内に注射すると、このHPC誘発神経保護作用は消失した。HPCは、MCAOマウスの脳梗塞周囲領域において、抗アポトーシスBcl-2関連タンパク質Bcl-xLのサイトゾルからミトコンドリアへの転座を有意に増加させた。興味深いことに、相互免疫沈降の結果、Bcl-xLとP-p38 MAPKは、HPCとMCAO処理マウスの脳梗塞周囲領域でのみ相互に免疫沈降したが、正常対照マウスの脳では、Bcl-xLと全p38（T-p38 MAPK）は、P-p38 MAPKではなく、相互に免疫沈降することが示された。さらに、SB203580 は P-p38 MAPK レベルを有意に減少させ、HPC および MCAO 処理マウスの脳内で HPC 誘発ミトコンドリアへの Bcl-xL の転座を抑制することを見いだした。以上の結果から、P-p38 MAPKはBcl-xLのミトコンドリア転座を介してHPC誘発の脳虚血性障害に対する神経保護を媒介しており、HPCの抗細胞アポトーシスメカニズムの鍵を握っている可能性が示唆された。

Hypoxic preconditioning (HPC) initiates intracellular signaling pathway to provide protection, but the role of p38 mitogen-activated protein kinase (p38 MAPK) in HPC-induced neuroprotection against cerebral ischemic injuries is a matter of debate. In this study, we found that HPC could reduce 6h middle cerebral artery occlusion (MCAO)-induced infarct volume, edema ratio and cell apoptosis, as well as enhancing the up-regulated p38 MAPK phosphorylation (P-p38 MAPK) levels in the peri-infarct region of mice after 6h MCAO. However, intracerebroventricular injection of p38 MAPK inhibitor SB203580 abolished this HPC-induced neuroprotection. HPC significantly increased the translocation of anti-apoptotic Bcl-2-related protein Bcl-xL from the cytosol to the mitochondria in the peri-infarct region of MCAO mice. Interestingly, the results of reciprocal immunoprecipitation showed that Bcl-xL and P-p38 MAPK were coimmunoprecipitated reciprocally only in the peri-infarct region of HPC and MCAO treated mice, while Bcl-xL and total p38 (T-p38 MAPK), not P-p38 MAPK, could be coimmunoprecipited by each other in the brain of normal control mice. In addition, we found SB203580 significantly decreased P-p38 MAPK levels, and inhibited HPC-induced mitochondria translocation of Bcl-xL in the brain of HPC and MCAO treated mice. Taken together, our findings suggested that P-p38 MAPK mediates HPC-induced neuroprotection against cerebral ischemic injury via mitochondria translocation of Bcl-xL, which might be a key anti-cell apoptotic mechanism of HPC.

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