シャルコー・マリー・トゥース病のTrembler-Jマウスモデルにおける神経と神経筋の完全性の長期的解析

Long-term analyses of innervation and neuromuscular integrity in the Trembler-J mouse model of Charcot-Marie-Tooth disease.

• Jessica Renee Nicks
• Sooyeon Lee
• Kathryne Ann Kostamo
• Andrew Benford Harris
• Amanda M Sookdeo
• Lucia Notterpek

抄録

シャルコー・マリー・トゥース病1A型に分類される遺伝性脱髄性神経障害の大部分は、末梢ミエリン蛋白質22の誤発現と関連している。本研究では、Charcot-Marie-Tooth病1A型の自然発症モデルであるTrembler-Jマウスの神経筋組織において、疾患の進行に伴って生じる形態学的・生化学的変化を明らかにした。野生型マウスとTrembler-Jマウスを用いて年齢をマッチさせ、遠位部から近位部へと進行する神経筋障害を観察した。運動能力の低下は、遠位神経節の変性と神経-筋シナプスの構造変化によって強調されていた。さらに、罹患したマウスの骨格筋では、筋線維径の減少、筋萎縮マーカーである筋輪指プロテイン1の発現の増加、繊維タイプの切り替えが認められた。断続的な絶食による食事介入は、これらの進行性変化を減衰させ、遠位神経の骨髄化と神経筋接合部の完全性をサポートした。このモデルの特徴的な脱髄に加えて、私たちの研究では、神経障害マウスの遠位神経と筋における明確な変性イベントが確認されました。したがって、これらの障害の神経障害性の特徴を遅らせたり、逆行させたりすることを目的とした治療研究には、神経筋の接触部位だけでなく、筋組織の検査も含まれるべきである。

A large fraction of hereditary demyelinating neuropathies, classified as Charcot-Marie-Tooth disease type 1A, is associated with misexpression of peripheral myelin protein 22. In this study, we characterized morphologic and biochemical changes that occur with diseaseprogression in neuromuscular tissue of Trembler-J mice, a spontaneous rodent model of Charcot-Marie-Tooth disease type 1A. Using age-matched, 2- and 10-month-old, wild-type and Trembler-J mice, we observed neuromuscular deficits that progress from distal to proximal regions. The impairments in motor performance are underlined by degenerative events at distal nerve segments and structural alterations at nerve-muscle synapses. Furthermore, skeletal muscle of affected mice showed reduced myofiber diameter, increased expression of the muscle atrophy marker muscle ring-finger protein 1, and fiber type switching. A dietary intervention of intermittent fasting attenuated these progressive changes and supported distal nerve myelination and neuromuscular junction integrity. In addition to the well-characterized demyelination aspects of this model, our investigations identified distinct degenerative events in distal nerves and muscle of affected neuropathic mice. Therefore, therapeutic studies aimed at slowing or reversing the neuropathic features of these disorders should include the examination of muscle tissue, as well as neuromuscular contact sites.