ヒト組織および細胞種のDNAメチル化年代

DNA methylation age of human tissues and cell types.

抄録

背景:

DNAメチル化レベルを用いて、ヒトの組織や細胞型の幅広い範囲にわたって年齢を正確に予測できるかどうか、また、結果として得られる年齢予測が生物学的に意味のある指標であるかどうかは、まだわかっていない。

BACKGROUND: It is not yet known whether DNA methylation levels can be used to accurately predict age across a broad spectrum of human tissues and cell types, nor whether the resulting age prediction is a biologically meaningful measure.

結果:

私は、ほとんどの組織や細胞型のDNAメチル化年齢を推定できる多組織年齢予測因子を開発した。この予測因子は自由に利用可能であり、51の健康な組織と細胞種を網羅する82のイルミナDNAメチル化アレイデータセットから8,000サンプルを用いて開発された。その結果、DNAメチル化年齢には次のような性質があることがわかった。第一に、胚性幹細胞や人工多能性幹細胞ではゼロに近いこと、第二に、細胞の継代数と相関すること、第三に、遺伝性の高い年齢加速の尺度が得られること、第四に、チンパンジーの組織にも適用できること。32のデータセットから得られた6,000の癌サンプルを分析した結果、検討した20種類の癌の全てが、平均36年という有意な年齢加速を示すことが示された。がん組織の年齢加速の低さは、体細胞突然変異やTP53突然変異の多さと関連しており、一方、ステロイド受容体の突然変異は乳がんのDNAメチル化年齢を大きく加速する。最後に、老化時計を形成する353のCpG部位を、クロマチンの状態と組織変異の観点から特徴づける。

RESULTS: I developed a multi-tissue predictor of age that allows one to estimate the DNA methylation age of most tissues and cell types. The predictor, which is freely available, was developed using 8,000 samples from 82 Illumina DNA methylation array datasets, encompassing 51 healthy tissues and cell types. I found that DNA methylation age has the following properties: first, it is close to zero for embryonic and induced pluripotent stem cells; second, it correlates with cell passage number; third, it gives rise to a highly heritable measure of age acceleration; and, fourth, it is applicable to chimpanzee tissues. Analysis of 6,000 cancer samples from 32 datasets showed that all of the considered 20 cancer types exhibit significant age acceleration, with an average of 36 years. Low age-acceleration of cancer tissue is associated with a high number of somatic mutations and TP53 mutations, while mutations in steroid receptors greatly accelerate DNA methylation age in breast cancer. Finally, I characterize the 353 CpG sites that together form an aging clock in terms of chromatin states and tissue variance.

結論:

私は、DNAメチル化年齢がエピジェネティックな維持システムの累積効果を測定することを提案する。この新しいエピジェネティック時計は、発生生物学、癌、老化研究における多くの疑問を解決するために利用できる。

CONCLUSIONS: I propose that DNA methylation age measures the cumulative effect of an epigenetic maintenance system. This novel epigenetic clock can be used to address a host of questions in developmental biology, cancer and aging research.