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シャルコー・マリー・トゥース神経症に対するAAV1.NT-3遺伝子治療
AAV1.NT-3 gene therapy for charcot-marie-tooth neuropathy.
PMID: 24162799 PMCID: PMC3944324. DOI: 10.1038/mt.2013.250.
抄録
シャルコー・マリー・トゥース（CMT）神経症は、2,500人に1人が罹患する末梢神経疾患の異種グループである。その一つであるCMT1Aは、原発性シュワン細胞（SC）障害であり、単一の最も一般的な変異体である。これまでの研究で、ニューロトロフィン-3 (NT-3) が trembler(J) (Tr(J) ) マウスを改善し、CMT1A 患者にも有効であることを示しました。しかし、NT-3は半減期が短く、入手が困難であることから、長期的な治療は不可能であった。そのため、神経栄養剤の普及のための分泌器官である筋肉へのアデノアソシエーションウイルス（AAV）送達による NT-3 遺伝子治療が検討されていた。脱髄性CMTのTr(J)モデルにおいて、rAAV1.NT-3治療により、血中NT-3分泌量は測定可能であり、末梢神経の運動機能、病理組織学、電気生理学的な改善が得られた。さらに，複合筋活動電位振幅が機能改善のサロゲートとして使用可能であることを示し，NT-3 量の持続性を達成するための治療用量と筋特異的プロモーターを確立した。rAAV1.NT-3の筋肉内（i.m.）送達に関するこれらの研究は、将来のCMT1A臨床試験のテンプレートとして役立つものであり、神経再生障害を有する他の神経疾患に治療を拡張する可能性がある。
Charcot-Marie-Tooth (CMT) neuropathies represent a heterogeneous group of peripheral nerve disorders affecting 1 in 2,500 persons. One variant, CMT1A, is a primary Schwann cell (SC) disorder, and represents the single most common variant. In previous studies, we showed that neurotrophin-3 (NT-3) improved the trembler(J) (Tr(J)) mouse and also showed efficacy in CMT1A patients. Long-term treatment with NT-3 was not possible related to its short half-life and lack of availability. This led to considerations of NT-3 gene therapy via adenoassociated virus (AAV) delivery to muscle, acting as secretory organ for widespread distribution of this neurotrophic agent. In the Tr(J) model of demyelinating CMT, rAAV1.NT-3 therapy resulted in measurable NT-3 secretion levels in blood sufficient to provide improvement in motor function, histopathology, and electrophysiology of peripheral nerves. Furthermore, we showed that the compound muscle action potential amplitude can be used as surrogate for functional improvement and established the therapeutic dose and a preferential muscle-specific promoter to achieve sustained NT-3 levels. These studies of intramuscular (i.m.) delivery of rAAV1.NT-3 serve as a template for future CMT1A clinical trials with a potential to extend treatment to other nerve diseases with impaired nerve regeneration.