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可溶性血管内皮増殖因子受容体-1に対する内皮細胞の接着は、細胞の動態と血管新生の表現型を誘発する
Endothelial cell adhesion to soluble vascular endothelial growth factor receptor-1 triggers a cell dynamic and angiogenic phenotype.
PMID: 24174428 DOI: 10.1096/fj.12-225771.
抄録
本研究の目的は、α5β1インテグリンと細胞外マトリックス中に存在する可溶性血管内皮増殖因子受容体-1（sVEGFR-1）との相互作用によってヒト内皮細胞（EC）で産生される分子シグナルを同定することであった。α5β1インテグリンの古典的な細胞外マトリックスリガンドであるsVEGFR-1またはフィブロネクチンに付着したECの遺伝子発現プロファイルを作成した。sVEGFR-1を付着させた細胞とフィブロネクチンを付着させた細胞を比較すると、3つのプロテインキナーゼC基質[adducin, myristoylated alanine-rich protein kinase C substrate (MARCKS), and radixin]の発現とリン酸化が異なっており、いくつかの生物学的経路が異なって変調されていた。また、rac1の活性化およびradixinとの相互作用を介したGα13タンパク質の関与もsVEGFR-1への付着後に検出され、これらの応答は活性なVEGFR-2シグナルに依存していた。また、sVEGFR-1上では、ECは動的接着の安定化因子であるMARCKSの豊富な存在と一致した運動性の表現型を示した。さらに、ラジキシンの発現をサイレンシングしたECは、もはやVEGFR-1由来のペプチド12に反応しなかった。我々は、ECの微小環境におけるsVEGFR-1の存在がα5β1インテグリンシグナルを誘導し、動的で運動性のある表現型を生成していることを提案する。本研究では、このような知見をもとに、血管新生ペプチド12の作用機序についても新たな知見を得ることができた。
The aim of this study was to identify the molecular signals produced in human endothelial cells (ECs) by the interaction of α5β1 integrin with soluble vascular endothelial growth factor receptor-1 (sVEGFR-1) present in the extracellular matrix. We generated a gene expression profile of ECs adhering to sVEGFR-1 or to fibronectin, the classic extracellular matrix ligand for α5β1 integrin or in a nonadhering condition. Several biological pathways were differently modulated, 3 protein kinase C substrates [adducin, myristoylated alanine-rich protein kinase C substrate (MARCKS), and radixin] were differently expressed and phosphorylated when cells adhering to sVEGFR-1 were compared with those adhering to fibronectin. Rac1 activation and Gα13 protein involvement through the interaction with radixin were also detected after attachment to sVEGFR-1, and these responses depended on active VEGFR-2 signaling. On sVEGFR-1, ECs exhibited a motile phenotype that was consistent with the abundant presence of MARCKS, a stabilizer of dynamic adhesions. Moreover, ECs silenced for radixin expression no longer responded to the proangiogenic VEGFR-1-derived peptide 12. We propose that the presence of sVEGFR-1 in the EC microenvironment directs α5β1 integrin signaling to generate a dynamic, motile phenotype. Our findings also provide new insights into the mechanism of action of proangiogenic peptide 12, relevant to a therapeutic perspective.