エンドセリン受容体遮断は、デオキシコルチコステロン酢酸塩高血圧ラットにおけるRhoA/Rho-キナーゼシグナル伝達の阻害により腎障害を改善する

Endothelin receptor blockade ameliorates renal injury by inhibition of RhoA/Rho-kinase signalling in deoxycorticosterone acetate-salt hypertensive rats.

• Tsung-Ming Lee
• Tun-Hui Chung
• Shinn-Zong Lin
• Nen-Chung Chang

抄録

レビューの目的:

線維化の過剰な産生は高血圧誘発性腎障害の特徴である。RhoA/Rho-キナーゼ（ROCK）軸の活性化は、デオキシコルチコステロンアセテート（DOCA）食塩高血圧ラットで示されている。我々は、選択的エンドセリン受容体遮断薬がRhoA/ROCK軸を阻害することで腎線維化を抑制できるかどうかを検討した。

PURPOSE OF REVIEW: Excessive production of fibrosis is a feature of hypertension-induced renal injury. Activation of RhoA/Rho-kinase (ROCK) axis has been shown in deoxycorticosterone acetate (DOCA)-salt hypertensive rats. We assessed whether selective endothelin receptor blockers can attenuate renal fibrosis by inhibiting RhoA/ROCK axis in DOCA-salt rats.

方法:

DOCA-salt投与開始後、4週間後に、雄性Wistarラットをビヒクル、ABT-627（エンドセリン-A受容体阻害薬）、A192621（エンドセリン-B受容体阻害薬）の3群に4週間無作為に割り付け、それぞれの群でDOCA-saltを投与した。

METHODS: At 4 weeks after the start of DOCA-salt treatment and uninephrectomization, male Wistar rats were randomized into three groups for 4 weeks: vehicle, ABT-627 (endothelin-A receptor inhibitor) and A192621 (endothelin-B receptor inhibitor).

結果:

DOCA-塩の特徴は、血圧の上昇、腎機能の低下、蛋白尿の増加、筋線維芽細胞の蓄積を伴う糸球体硬化と尿細管間質性線維症の増加、腎エンドセリン-1レベルとRhoA活性の増加、および結合組織成長因子のmRNAと蛋白質の両方のレベルでの発現の増加と一緒に、未ネフレクト化されていない対照の雄性Wistarラットと比較して特徴づけられた。選択的ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニストであるエプレレノンを投与したところ、蛋白尿が改善された。腎機能障害と組織学的変化はABT-627では克服されたが、A192621では克服されなかった。非特異的エンドセリン受容体遮断薬であるボセンタンの蛋白尿、RhoA活性、結合組織増殖因子レベルに対する有益な効果はABT-627と同様であった。さらに、単離した灌流腎において、RhoA阻害薬、C3外酵素、および2種類のROCK阻害薬であるfasudilとY-27632が結合組織成長因子レベルを有意に減少させた。

RESULTS: DOCA-salt was characterized by increased blood pressure, decreased renal function, increased proteinuria, increased glomerulosclerosis and tubulointerstitial fibrosis with myofibroblast accumulation, increased renal endothelin-1 levels and RhoA activity along with increased expression of connective tissue growth factor at both mRNA and protein levels as compared with uninephrectomized control male Wistar rats. Treatment with a selective mineralocorticoid receptor antagonist, eplerenone, ameliorated proteinuria. Impaired renal function and histological changes were overcome by treatment with ABT-627, but not with A192621. The beneficial effects of bosentan, a nonspecific endothelin receptor blocker, on proteinuria, RhoA activity, and connective tissue growth factor levels were similar to ABT-627. Furthermore, in an isolated perfuse kidney, a RhoA inhibitor, C3 exoenzyme, and two ROCK inhibitors, fasudil and Y-27632, significantly attenuated connective tissue growth factor levels.

結論:

これらの結果は、DOCA塩がミネラルコルチコイド受容体の活性化を介して腎エンドセリン-1レベルとRhoA活性を上昇させ、腎線維症と蛋白尿を引き起こすことを示唆している。エンドセリン-A受容体遮断は、おそらくRhoA/ROCK活性と結合組織増殖因子発現の阻害を介して、DOCA塩誘発性の腎線維化を減衰させることができる。

CONCLUSIONS: These results indicate that DOCA-salt elevates renal endothelin-1 levels and RhoA activity via activation of mineralocorticoid receptor, resulting in renal fibrosis and proteinuria. Endothelin-A receptor blockade can attenuate DOCA-salt-induced renal fibrosis probably through the inhibition of RhoA/ROCK activity and connective tissue growth factor expression.