メントールは、チトクローム P450 2C の発現を誘導することにより、ワルファリンの抗凝固作用を低下させる

Menthol reduces the anticoagulant effect of warfarin by inducing cytochrome P450 2C expression.

抄録

最近、ワルファリン投与患者がメントールも摂取した場合、ワルファリンの抗凝固作用が低下することが報告された。本研究の目的は、このワルファリンの抗凝固作用が低下するメカニズムを薬物動態学的観点から明らかにすることである。メントール投与24時間後にマウスにワルファリンを2日間経口投与し、血漿中ワルファリン濃度を測定した。メントール投与群では、対照群に比べ、ワルファリンの血中濃度時間曲線下面積が約25％減少し、総クリアランスは1.3倍まで増加した。メントール投与群では、肝チトクロームP450（CYP）2C蛋白発現量が対照群に比べ有意に増加した。また、構成的アンドロスタン受容体（CAR）の核内転位量の増加も観察された。ヒト肝細胞である HepaRG 細胞にメントールを添加すると、CYP2C9 の mRNA 発現量が増加することがわかった。この結果から、メントールは肝臓のCYP2Cの発現量を増加させ、ワルファリンの代謝を促進し、ワルファリンの抗凝固作用を低下させることが明らかとなりました。また、メントールが肝臓に直接作用し、CARの核内移行を促進することにより、CYP2Cの発現量を増加させることが示唆されました。

Recently, it was reported that the anticoagulant effect of warfarin was reduced when patients receiving warfarin also took menthol. The purpose of this study is to reveal the mechanism of this reduced anticoagulant effect of warfarin from the pharmacokinetic point of view. Warfarin was orally administered to mice 24h after the administration of menthol for 2 days, and the plasma warfarin concentration was measured. In the menthol administration group, the area under the blood concentration time curve of warfarin was decreased by approximately 25%, while total clearance was increased to 1.3-fold compared to the control group. The hepatic cytochrome P450 (CYP) 2C protein expression level in the menthol administration group was significantly increased compared to that in the control group. An increase in the nuclear translocation of constitutive androstane receptor (CAR) was also observed. The addition of menthol to human hepatic cells, HepaRG cells, caused an increase in the mRNA expression level of CYP2C9. The results of this study revealed that menthol causes an increase in CYP2C expression levels in the liver, which leads to an enhancement of warfarin metabolism, resulting in a decreased anticoagulant effect of warfarin. It was also suggested that menthol acted directly on the liver and increased the expression level of CYP2C by enhancing the nuclear translocation of CAR.