アリストロチン酸腎症モデルにおけるヒストン脱アセチル化酵素-1とp300の発現

Expression of histone deacetylase-1 and p300 in aristolochic acid nephropathy models.

• Yahui Tian
• Yaohui Yang
• Lei Gao
• Haijiao Zhao
• Xiaolan Peng
• Zhongwen Zhang
• Guojuan Wu

抄録

アリストロキチン酸腎症（AAN）は、主にアリストロキチン酸I（AAI）が原因で発症するが、実際のメカニズムは不明である。本研究では、AAN マウスモデルおよび AAN 細胞モデルを用いて、透過型電子顕微鏡（TEM）、RT-PCR、ウエスタンブロットを用いて、Smad7, p300, histone deacetylase-1 (HDAC1) の発現と AAN の発症との相関を検討した。透過型電子顕微鏡(TEM)を用いて、AAI処理マウスの腎尿細管上皮細胞にオルガネラ損傷と核変形が見られたことを明らかにした。また、一定量のAAIを投与すると腎線維化が起こり、腎尿細管上皮細胞が筋線維芽細胞に分化することを明らかにした。AAN細胞モデルでは、対照群と比較して、HDAC1 mRNAおよびタンパク質の発現がRT-PCRおよびウエスタンブロッティングにより徐々に増加していることが観察された。また、AANマウスおよび細胞モデルでは、対照群に比べてSmad7およびp300 mRNAおよびタンパク質の発現が徐々に減少していることが明らかになりました。これらの結果から、AANの発症にはAAIの投与量に依存しており、HDAC1とp300がTGF-β/Smad経路を介した腎間質性線維症の調節に関与していることが示唆された。

Aristolochic acid nephropathy (AAN) is mainly caused by aristolochic acid I (AAI), but the actual mechanism is still uncertain. The current study explored the correlation among the expression of Smad7, p300, histone deacetylase-1 (HDAC1) and the development of AAN using transmission electron microscopy (TEM), RT-PCR, and western blotting in the AAN mouse model and in the AAN cell model. TEM revealed that the renal tubular epithelial cells from the AAI-treated mice presented organelle damages and nuclear deformation. We found that a certain dose of AAI caused renal fibrosis and induced renal tubular epithelial cells to differentiate into myofibroblasts. There was a gradual increase in the expression of HDAC1 mRNA and protein observed using RT-PCR and western blotting in the AAN cell model compared with the control group. Gradual decrease in the expression of Smad7 and p300 mRNA and protein was revealed in the AAN mouse and cell models compared with the control group. These results suggest that AAI dose dependently contributed to the development of AAN, and HDAC1 and p300 participate in the modulation of TGF-β/Smad pathway-mediated renal interstitial fibrosis.