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潜在的なHIV-1感染の破壊を目的とした選択的HDAC阻害薬
Selective HDAC inhibition for the disruption of latent HIV-1 infection.
PMID: 25136952 PMCID: PMC4138023. DOI: 10.1371/journal.pone.0102684.
抄録
選択的ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）阻害剤は、持続性ヒト免疫不全ウイルス1型（HIV-1）感染症の抗遅発性治療薬として期待されている。我々は、低分子阻害剤とショートヘアピン（sh）RNAを介した遺伝子ノックダウン戦略を組み合わせて、潜在的なHIV-1の発現を選択的に誘導するために標的とすべき主要なHDACを明らかにした。2D10潜伏細胞株モデルでは、HDAC3の個々の枯渇によりHIV-1プロモーターからの発現が有意に誘導された。しかし、HDAC1または-2の単独または併用では、HIV-1の発現は有意に誘導されなかった。また、HDAC2と-3を同時に欠失させると、HIV-1プロモーターからの発現が有意に増加した。さらに、HDAC1、-2および-3の同時ノックダウンにより、HIV-1プロモーターからの発現が有意に増加した。選択性の異なる低分子HDAC阻害剤を用いて、(sh)RNA欠失後に残存するHDAC活性を消去することで、HDAC3欠失の効果をさらに高めることができた。選択的低分子阻害剤BRD3308によるHDAC3の酵素的阻害は、2D10細胞株におけるHIV-1転写を活性化した。さらに、BRD3308へのex vivo曝露により、抗レトロウイルス治療を受けたアビレミックHIV陽性患者から分離された安静時CD4+ T細胞からHIV-1の増殖が誘導された。これらの知見をまとめると、HDAC3はHIV-1の潜伏を阻害するための必須の標的であり、HDAC2の阻害は潜伏HIV-1感染を浄化し根絶する努力にも寄与する可能性があることが示唆された。
Selective histone deacetylase (HDAC) inhibitors have emerged as a potential anti-latency therapy for persistent human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) infection. We utilized a combination of small molecule inhibitors and short hairpin (sh)RNA-mediated gene knockdown strategies to delineate the key HDAC(s) to be targeted for selective induction of latent HIV-1 expression. Individual depletion of HDAC3 significantly induced expression from the HIV-1 promoter in the 2D10 latency cell line model. However, depletion of HDAC1 or -2 alone or in combination did not significantly induce HIV-1 expression. Co-depletion of HDAC2 and -3 resulted in a significant increase in expression from the HIV-1 promoter. Furthermore, concurrent knockdown of HDAC1, -2, and -3 resulted in a significant increase in expression from the HIV-1 promoter. Using small molecule HDAC inhibitors of differing selectivity to ablate the residual HDAC activity that remained after (sh)RNA depletion, the effect of depletion of HDAC3 was further enhanced. Enzymatic inhibition of HDAC3 with the selective small-molecule inhibitor BRD3308 activated HIV-1 transcription in the 2D10 cell line. Furthermore, ex vivo exposure to BRD3308 induced outgrowth of HIV-1 from resting CD4+ T cells isolated from antiretroviral-treated, aviremic HIV+ patients. Taken together these findings suggest that HDAC3 is an essential target to disrupt HIV-1 latency, and inhibition of HDAC2 may also contribute to the effort to purge and eradicate latent HIV-1 infection.