インターロイキン18と細胞外マトリックスメタロプロテアーゼインデューサーのクロスレギュレーション：急性心筋梗塞における意味合い

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Transl Res.2015 Mar;165(3):387-95. S1931-5244(14)00307-7. doi: 10.1016/j.trsl.2014.09.001.Epub 2014-09-11.

インターロイキン18と細胞外マトリックスメタロプロテアーゼインデューサーのクロスレギュレーション：急性心筋梗塞における意味合い

Interleukin 18 and extracellular matrix metalloproteinase inducer cross-regulation: implications in acute myocardial infarction.

Shuang-Lun Xie
Yu-Yang Chen
Hai-Feng Zhang
Bing-Qing Deng
Xiao-Rong Shu
Zi-Zhuo Su
Yong-Qing Lin
Ru-Qiong Nie
Jing-Feng Wang

PMID: 25267095 DOI: 10.1016/j.trsl.2014.09.001.

抄録

循環中のインターロイキン-18（IL-18）は、動脈硬化やプラーク破裂などの心血管系合併症を促進すると考えられている。動脈硬化はまた、細胞外マトリックス（ECM）分解の結果である平滑筋細胞の遊走によっても特徴づけられる。細胞外マトリックスメタロプロテアーゼインデューサー（EMMPRIN）は、ECMの分解とMMP合成を誘導することでプラークの不安定性を促進することが示されているため、我々はヒト単球においてIL-18とEMMPRINとの間に交差制御的相互作用が存在するかどうかを調べた。急性心筋梗塞（AMI）患者20名の単球中のEMMPRINレベルは、狭心症が安定している患者20名および健康なボランティア20名（対照群）と比較して著しく高かった。血清中のIL-18とMMP-9のレベルもAMI群で他の2群と比較して有意に高かった。IL-18 レベルは単球における EMMPRIN レベルの増加と正の相関を示した。インビトロでは、IL-18で培養した単球でEMMPRINの発現が増加し、EMMPRINで培養した単球ではIL-18の分泌が増強された。EMMPRIN を small interfering RNA で遺伝子サイレンシングすると、単球からの IL-18 と MMP-9 の両方の分泌が減少した。本研究では、単球におけるIL-18とEMMPRINのクロスレギュレーションが示された。この相互作用が炎症性カスケードを増幅させ、動脈硬化における単球MMP-9の血清レベルの上昇に関与し、動脈硬化性プラークの不安定化とその後のAMIに寄与している可能性がある。

Circulating interleukin-18 (IL-18) is thought to promote atherosclerosis and cardiovascular complications such as plaque rupture. Atherosclerosis is also characterized by smooth muscle cell migration, a consequence of extracellular matrix (ECM) degradation regulated by metalloproteinases (MMPs). Because extracellular matrix metalloproteinase inducer (EMMPRIN) has been shown to promote plaque instability by inducing ECM degradation and MMP synthesis, we investigated whether a cross-regulatory interaction exists between IL-18 and EMMPRIN in human monocytes. EMMPRIN levels in monocytes were markedly greater in 20 patients with acute myocardial infarction (AMI) compared with 20 patients with stable angina pectoris or 20 healthy volunteers (control group). The levels of IL-18 and MMP-9 in serum were also significantly greater in the AMI group in comparison with the other 2 groups. IL-18 levels positively correlated with increased levels of EMMPRIN in monocytes. In vitro, the expression of EMMPRIN was increased in monocytes cultured with IL-18, and IL-18 secretion was augmented in monocytes cultured with EMMPRIN. Gene silencing of EMMPRIN by small interfering RNA reduced monocyte secretion of both IL-18 and MMP-9. In the present study, cross-regulation between IL-18 and EMMPRIN in monocytes was demonstrated. This interaction may amplify the inflammatory cascade and be responsible for increased monocytic MMP-9 serum levels in atherosclerosis, contributing to atherosclerotic plaque destabilization and subsequent AMI.