誘導性HSP70はPMP22の凝集を防ぎ、処理を高めるのに重要である

Inducible HSP70 is critical in preventing the aggregation and enhancing the processing of PMP22.

• Vinita G Chittoor-Vinod
• Sooyeon Lee
• Sarah M Judge
• Lucia Notterpek

抄録

シャペロンは、ヒートショックタンパク質（HSP）とも呼ばれ、タンパク質と一時的に相互作用して、タンパク質の折り畳み、輸送、分解を助け、それによって新しく合成された分子の輸送に直接影響を与えます。シャペロンの誘導は、末梢性ミエリンタンパク質22（PMP22）に関連する末梢神経障害などのタンパク質のミスフォールディング障害に対する治療アプローチの可能性を提供します。PMP22の細胞質凝集体は、シュワン細胞の脱髄表現型と関連しており、プロテアソーム活性の抑制とヒートショック経路を含むプロテオスタティック機構の活性化をもたらす。シャペロンによるPMP22の凝集防止と輸送の改善は繰り返し観察されてきたが、イベントにおけるHSP70の必要性はいまだに不明である。本研究では、PMP22重複関連シャルコー・マリー・トゥース病1型1A患者の線維芽細胞におけるシャペロン経路の活性化が、FDA承認の小分子でHSP70発現を増加させ、プロテアソーム機能不全を減衰させることを示す。HSP70.1/3(-/-) (誘導性HSP70)マウスモデルの細胞を用いて、プロテオティックストレス下では、このシャペロンがPMP22の凝集を防ぐのに重要であり、この効果はマクロオートファジーによって補助されることを実証した。また、定常状態では、HSP70は野生型PMP22のトラフィッキングにはわずかな役割を果たしているようであるが、凝集しやすいTrembler-J-PMP22の蓄積を防ぐためには重要であることがわかった。HSP70は、ゴルジ体を介したTrembler-J-PMP22の処理と、Rab7陽性小胞を介したリソソームへの送達を助けている。これらの結果から、これらの結果は、誘導性HSP70が誤って折り畳まれたPMP22の処理を助け、蓄積を阻害するという重要な役割を果たしていることを示しており、細胞内でのタンパク質毒性を緩和することができます。

Chaperones, also called heat shock proteins (HSPs), transiently interact with proteins to aid their folding, trafficking, and degradation, thereby directly influencing the transport of newly synthesized molecules. Induction of chaperones provides a potential therapeutic approach for protein misfolding disorders, such as peripheral myelin protein 22 (PMP22)-associated peripheral neuropathies. Cytosolic aggregates of PMP22, linked with a demyelinating Schwann cell phenotype, result in suppression of proteasome activity and activation of proteostatic mechanisms, including the heat shock pathway. Although the beneficial effects of chaperones in preventing the aggregation and improving the trafficking of PMP22 have been repeatedly observed, the requirement for HSP70 in events remains elusive. In this study, we show that activation of the chaperone pathway in fibroblasts from PMP22 duplication-associated Charcot-Marie-Tooth disease type 1A patient with an FDA-approved small molecule increases HSP70 expression and attenuates proteasome dysfunction. Using cells from an HSP70.1/3(-/-) (inducible HSP70) mouse model, we demonstrate that under proteotoxic stress, this chaperone is critical in preventing the aggregation of PMP22, and this effect is aided by macroautophagy. When examined at steady-state, HSP70 appears to play a minor role in the trafficking of wild-type-PMP22, while it is crucial for preventing the buildup of the aggregation-prone Trembler-J-PMP22. HSP70 aids the processing of Trembler-J-PMP22 through the Golgi and its delivery to lysosomes via Rab7-positive vesicles. Together, these results demonstrate a key role for inducible HSP70 in aiding the processing and hindering the accumulation of misfolded PMP22, which in turn alleviates proteotoxicity within the cells.

© The Author(s) 2015.