CDK阻害剤による乳がんの標的化

Targeting breast cancer with CDK inhibitors.

• Erica L Mayer

抄録

細胞周期の調節障害は、がんの成長と転移の可能性の典型的な特徴である。CDK阻害を介して細胞周期の制御を再確立することは、標的癌治療の開発において魅力的な選択肢として浮上している。CDK4/6を選択的に標的とする3つの経口剤が開発されている：palbociciclib、abemaciclib、LEE011。前臨床モデルでは、ホルモン受容体陽性の乳癌において最適な活性を示しており、CDK4/サイクリンD1/Rb相互作用に特に依存していることを示唆する生物学的特徴を示している可能性がある。パルボシクリブは、転移性ホルモン受容体陽性乳癌を対象とした無作為化第2相臨床試験において、パルボシクリブと内分泌療法を併用することにより、内分泌療法単独よりも無増悪生存期間が有意に延長された。パルボシクリブをはじめとするCDK 4/6阻害剤の初期の第I相および第II相試験における毒性プロファイルは、主に血液学的なものであり、限定的な好中球減少と可変性のある消化管毒性を特徴としています。3つの薬剤を用いた複数の第II相および第III相試験が進行中であり、転移性ホルモン受容体陽性乳がんにおけるCDK 4/6阻害剤の役割を検討することを目的としている。次の試験では、ネオ/アジュバントにおけるCDK 4/6阻害剤の役割、CDK 4/6阻害剤と他の標的治療薬との併用、HER2陽性乳がんや他のがんサブタイプにおけるCDK 4/6阻害剤の活性など、さらなる臨床的・科学的トピックが検討される予定です。現在進行中の研究でCDK 4/6阻害剤の有用性と忍容性が確認されれば、ホルモン受容体陽性乳癌に対する内分泌系薬剤との併用療法が新たな標準治療となる可能性がある。

Dysregulation of the cell cycle is a classic hallmark of cancer growth and metastatic potential. Re-establishing cell cycle control through CDK inhibition has emerged as an attractive option in the development of targeted cancer therapy. Three oral agents selectively targeting CDK4/6 have been developed: palbociclib, abemaciclib, and LEE011. Preclinical models show optimal activity in hormone receptor positive breast cancer, which may display biologic features suggesting particular dependence on the CDK4/cyclin D1/Rb interaction. Palbociclib has been studied in a randomized phase 2 clinical trial in metastatic hormone receptor positive breast cancer in which the combination of palbociclib and endocrine therapy significantly prolonged progression-free survival over endocrine therapy alone. The toxicity profile of palbociclib and the other CDK 4/6 inhibitors in early phase I and II trials has been predominantly hematologic, characterized by limited neutropenia, as well as variable gastrointestinal toxicity. Multiple phase II and III studies are ongoing with all three agents, and are designed to explore the role of CDK 4/6 inhibition in metastatic hormone receptor positive breast cancer. The next wave of studies will examine further clinical and scientific topics, including the role of CDK 4/6 inhibition in the neo/adjuvant setting, the combination of CDK 4/6 inhibitors with other targeted therapies, and the activity of CDK 4/6 inhibitors in the HER2 positive subset of breast cancer, as well as in other cancer subtypes. Should ongoing study confirm benefits and tolerability of CDK 4/6 inhibition, combination therapy with endocrine agents may become a new standard of care for hormone receptor positive breast cancer.