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2'-5'-オリゴアデニル酸合成酵素の活性化機構は、自然免疫のOAS/cGASトリガーに新たな知見を与える
The Activation Mechanism of 2'-5'-Oligoadenylate Synthetase Gives New Insights Into OAS/cGAS Triggers of Innate Immunity.
PMID: 25892109 DOI: 10.1016/j.str.2015.03.012.
抄録
2'-5'-オリゴアデニル酸合成酵素(OAS)は、2'-5'-オリゴアデニル酸というセカンドメッセンジャーを産生し、これがRNase Lを活性化して抗ウイルス状態を誘導する。本研究では、OAS1の触媒中間体であるOAS1-dsRNA複合体の結晶構造を、基質を持たない場合、ドナー基質を持つ場合、ドナー基質とアクセプター基質の両方を持つ場合を含めて報告する。点突然変異体の動態研究と、これまでに発表されたOAS1のアポ形態の構造を組み合わせることで、OASの活性化の逐次的なメカニズムが示唆され、各構成要素がそれぞれの役割を果たしていることがわかりました。これらのデータは、OAS1の大きな構造変化の原因となるdsRNAによるプッシュプル効果、活性部位Mg(2+)の触媒的役割、そして生成物形成の2'特異性の構造的基盤を明らかにしました。これらのデータから、自然免疫センサーであるOAS/環状GMP-AMP合成酵素ファミリーのメンバーの活性化メカニズムの類似性と相違点が明らかになった。特に、らせん3103-α5がOAS1による環状ジヌクレオチドの合成をどのようにブロックするかを示している。
2'-5'-Oligoadenylate synthetases (OASs) produce the second messenger 2'-5'-oligoadenylate, which activates RNase L to induce an intrinsic antiviral state. We report on the crystal structures of catalytic intermediates of OAS1 including the OAS1·dsRNA complex without substrates, with a donor substrate, and with both donor and acceptor substrates. Combined with kinetic studies of point mutants and the previously published structure of the apo form of OAS1, the new data suggest a sequential mechanism of OAS activation and show the individual roles of each component. They reveal a dsRNA-mediated push-pull effect responsible for large conformational changes in OAS1, the catalytic role of the active site Mg(2+), and the structural basis for the 2'-specificity of product formation. Our data reveal similarities and differences in the activation mechanisms of members of the OAS/cyclic GMP-AMP synthase family of innate immune sensors. In particular, they show how helix 3103-α5 blocks the synthesis of cyclic dinucleotides by OAS1.
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