非神経性コリン作動系の免疫機能制御に関わるα7 nAChRs を中心とした免疫機能制御系

Non-neuronal cholinergic system in regulation of immune function with a focus on α7 nAChRs.

• Koichiro Kawashima
• Takeshi Fujii
• Yasuhiro Moriwaki
• Hidemi Misawa
• Kazuhide Horiguchi

抄録

1929年、DaleとDudleyは、動物の体内でのアセチルコリン（ACh）の自然発生が初めて報告されたことを報告した。彼らは、馬や雄牛の脾臓にこのAChが存在することを発見しました。しかし、脾臓AChの発生源と機能については、数十年にわたって解明されていませんでした。血液中のAChの供給源に関する最近の研究では、CD4(+) T細胞のコリンアセチルトランスフェラーゼ(ChAT)によって触媒されるACh合成が明らかにされました。T細胞、B細胞、マクロファージ、樹状細胞（DC）は、すべて5つのムスカリン性ACh受容体サブタイプ（mAChR）とα7 nAChRを含むニコチン性AChRのいくつかのサブタイプ（nAChR）を発現しています。これらのmAChRとnAChRのそれぞれのアゴニストによる刺激は、細胞の機能的および生化学的変化を引き起こす。AChRノックアウトマウスを用いて、M(1)/M(5)のmAChRシグナルはIgG(1)と炎症性サイトカイン産生を上昇させるが、α7のnAChRシグナルは逆の効果を示すことを見出した。これらの知見は、T細胞によって合成されたAChが、様々な免疫細胞上のAChRにおいて自己分泌/パラクリン的に作用し、免疫機能を調節していることを示唆している。さらに、内因性のアロステリックおよび／またはオルトステリックα7 nAChRリガンドであるSLURP-1は、T細胞の機能発現を促進し、ChAT mRNA発現のアップレギュレーションを介してACh合成を増加させる。SLURP-1は、T細胞、マクロファージおよびB細胞に近接して扁桃腺に存在するCD205(+) DCで発現している。これらの知見をまとめると、T細胞から放出されたAChがSLURP-1とともに様々な免疫細胞上のα7 nAChRを活性化することでサイトカイン産生を調節し、それによってT細胞の発生および/または分化を促進し、免疫調節につながることが示唆される。

In 1929, Dale and Dudley described the first reported natural occurrence of acetylcholine (ACh) in an animal's body. They identified this ACh in the spleens of horses and oxen, which we now know suggests possible involvement of ACh in the regulation of lymphocyte activity and immune function. However, the source and function of splenic ACh were left unexplored for several decades. Recent studies on the source of ACh in the blood revealed ACh synthesis catalyzed by choline acetyltransferase (ChAT) in CD4(+) T cells. T and B cells, macrophages and dendritic cells (DCs) all express all five muscarinic ACh receptor subtypes (mAChRs) and several subtypes of nicotinic AChRs (nAChRs), including α7 nAChRs. Stimulation of these mAChRs and nAChRs by their respective agonists causes functional and biochemical changes in the cells. Using AChR knockout mice, we found that M(1)/M(5) mAChR signaling up-regulates IgG(1) and pro-inflammatory cytokine production, while α7 nAChR signaling has the opposite effect. These findings suggest that ACh synthesized by T cells acts in an autocrine/paracrine fashion at AChRs on various immune cells to modulate immune function. In addition, an endogenous allosteric and/or orthosteric α7 nAChR ligand, SLURP-1, facilitates functional development of T cells and increases ACh synthesis via up-regulation of ChAT mRNA expression. SLURP-1 is expressed in CD205(+) DCs residing in the tonsil in close proximity to T cells, macrophages and B cells. Collectively, these findings suggest that ACh released from T cells along with SLURP-1 regulates cytokine production by activating α7 nAChRs on various immune cells, thereby facilitating T cell development and/or differentiation, leading to immune modulation.

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