正常ヒト乳房および癌性ヒト乳房におけるプロゲストーゲン代謝物の生物学的応答

Biological responses of progestogen metabolites in normal and cancerous human breast.

• Jorge R Pasqualini
• Gérard S Chetrite

抄録

現在、200以上のプロゲストーゲン分子が利用可能であるが、その生物学的応答は、プロゲステロンや他の受容体との親和性、その構造、標的組織、生物学的応答、実験条件、投与量、投与方法、代謝変換など、様々な要因の影響を受けている。様々な生物学的プロセスにおいて、代謝産物は母体ホルモンの活性を制御するだけでなく、それ自身の重要な活性を持っているため、代謝変換は非常に重要である。この点に関して、プロゲストーゲンであるジプロゲステロンの20-ジヒドロ誘導体（Duphaston®）は、ヒト乳癌細胞におけるスルファターゼおよび17β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害において、親化合物よりも有意に活性が高いことが観察された。また、エストロンスルファターゼ活性は、ノルゲストロミン代謝物であるノルゲストロミンによっても阻害されます。興味深い情報は、同様のプロゲストーゲンであるチボロンで得られたもので、チボロンは急速に活性な3α/3β-ヒドロキシ代謝物と4-エン代謝物に代謝される。これらの代謝物はすべて、スルファターゼと17β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害し、ヒト乳癌細胞のスルホトランスフェラーゼを刺激することができます。もう一つの魅力的な側面は、ヒト乳房組織におけるプロゲステロン自体の代謝変換である。正常な乳房ではプロゲステロンは主に4-エン誘導体に変換されますが、腫瘍組織では主に5α-プレグナン誘導体に変換されます。20α-ジヒドロプロゲステロンは、主に正常乳房組織に存在し、抗増殖作用や抗アロマターゼ剤としての作用を有しています。その結果、このプロゲステロン代謝物は正常乳房におけるエストラジオール産生の制御に関与している可能性があり、乳房発がんプロセスの多因子機序の一つに関与していると考えられます。結論として、天然および合成ホルモンの代謝変換およびその制御の両方をよりよく理解することは、ホルモン依存性疾患の治療のための魅力的な新しい治療法を提供する可能性があります。

At present, more than 200 progestogen molecules are available, but their biological response is a function of various factors: affinity to progesterone or other receptors, their structure, the target tissues considered, biological response, experimental conditions, dose, method of administration and metabolic transformations. Metabolic transformation is of huge importance because in various biological processes the metabolic product(s) not only control the activity of the maternal hormone but also have an important activity of its own. In this regard, it was observed that the 20-dihydro derivative of the progestogen dydrogesterone (Duphaston®) is significantly more active than the parent compound in inhibiting sulfatase and 17β-hydroxysteroid dehydrogenase in human breast cancer cells. Estrone sulfatase activity is also inhibited by norelgestromin, a norgestimate metabolite. Interesting information was obtained with a similar progestogen, tibolone, which is rapidly metabolized into the active 3α/3β-hydroxy and 4-ene metabolites. All these metabolites can inhibit sulfatase and 17β-hydroxysteroid dehydrogenase and stimulate sulfotransferase in human breast cancer cells. Another attractive aspect is the metabolic transformation of progesterone itself in human breast tissues. In the normal breast progesterone is mainly converted to 4-ene derivatives, whereas in the tumor tissue it is converted mostly to 5α-pregnane derivatives. 20α-Dihydroprogesterone is found mainly in normal breast tissue and possesses antiproliferative properties as well as the ability to act as an anti-aromatase agent. Consequently, this progesterone metabolite could be involved in the control of estradiol production in the normal breast and therefore implicated in one of the multifactorial mechanisms of the breast carcinogenesis process. In conclusion, a better understanding of both natural and synthetic hormone metabolic transformations and their control could potentially provide attractive new therapies for the treatment of hormone-dependent pathologies.