ポッドサイトにおける腫瘍壊死因子によるプレオトロピックシグナル伝達

Pleiotropic signaling evoked by tumor necrosis factor in podocytes.

• Mousa Abkhezr
• Eun Young Kim
• Hila Roshanravan
• Fotis Nikolos
• Christoforos Thomas
• Henning Hagmann
• Thomas Benzing
• Stuart E Dryer

抄録

TNFは糸球体疾患に関与しているが、ポッドサイトに対する作用はよくわかっていない。再発性の巣状分節性糸球体硬化症患者の血清に曝露したマウスのポッドサイトでは、内因性のTNFの発現が著しく増加しており、TNFはこれらの細胞で自身の発現を増加させることができる。TNF へのポッドサイトの曝露は、NF-κB p65-RelA のリン酸化を増加させ、次いで STAT3 のチロシンリン酸化を増加させた。STAT3 活性化は、NF-κB 阻害剤 JSH-23 および STAT3 阻害剤スタティックによって阻害されたが、TNF 誘発 NF-κB 活性化はスタティックによって影響を受けなかった。TNF処理はポッドサイトにおける活性化T細胞核内因子（NFAT）c1の核蓄積を増加させたが、これはSTAT3活性化の下流で起こったプロセスであった。TNFはまた、サイクリンD1の発現を増加させたが、サイクリン依存性キナーゼ4、p27(kip)、またはポドシンには効果がなかった。サイクリンＤ１に対する効果にもかかわらず、７２時間までのＴＮＦ処理は、ポドシンの細胞周期の再入力を起こさなかった。TNFはNFATc1に依存する経路を介して一過性受容体電位（TRP）C6チャネルの総発現を増加させ、ポドサイト細胞表面上のTRPC6サブユニットの定常発現を増加させた。TRPC6の輸送に対するTNFの効果は活性酸素を必要としていた。これと一致するように、ジアシルグリセロールアナログによって活性化されたLa(3+)感受性カチオン電流は、TNF処理細胞において増加した。NFATc1およびTRPC6発現に対するTNFの効果は、シクロスポリンAによってブロックされたが、パン-TRP阻害剤SKF-96365によってはブロックされなかった。したがって、TNFは、以前にポッドサイトの病態生理に関与していた複数の経路に影響を与え、これらの細胞を他の侮辱に感作する可能性がある。

TNF has been implicated in glomerular diseases, but its actions on podocytes are not well understood. Endogenous TNF expression is markedly increased in mouse podocytes exposed to sera from patients with recurrent focal segmental glomerulosclerosis, and TNF is able to increase its own expression in these cells. Exposure of podocytes to TNF increased phosphorylation of NF-κB p65-RelA followed by increased tyrosine phosphorylation of STAT3. STAT3 activation was blocked by the NF-κB inhibitor JSH-23 and by the STAT3 inhibitor stattic, whereas TNF-evoked NF-κB activation was not affected by stattic. TNF treatment increased nuclear accumulation of nuclear factor of activated T cells (NFAT)c1 in podocytes, a process that occurred downstream of STAT3 activation. TNF also increased expression of cyclin D1 but had no effect on cyclin-dependent kinase 4, p27(kip), or podocin. Despite its effects on cyclin D1, TNF treatment for up to 72 h did not cause podocytes to reenter the cell cycle. TNF increased total expression of transient receptor potential (TRP)C6 channels through a pathway dependent on NFATc1 and increased the steady-state expression of TRPC6 subunits on the podocyte cell surface. TNF effects on TRPC6 trafficking required ROS. Consistent with this, La(3+)-sensitive cationic currents activated by a diacylglycerol analog were increased in TNF-treated cells. The effects of TNF on NFATc1 and TRPC6 expression were blocked by cyclosporine A but were not blocked by the pan-TRP inhibitor SKF-96365. TNF therefore influences multiple pathways previously implicated in podocyte pathophysiology and is likely to sensitize these cells to other insults.

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