一過性脳虚血性脳卒中後のプロゲステロンの経鼻投与は、死亡率を低下させ、神経保護を提供する

Intranasal delivery of progesterone after transient ischemic stroke decreases mortality and provides neuroprotection.

• Magalie Fréchou
• Shaodong Zhang
• Philippe Liere
• Brigitte Delespierre
• Nouha Soyed
• Antoine Pianos
• Michael Schumacher
• Claudia Mattern
• Rachida Guennoun

抄録

プロゲステロンは脳梗塞の神経保護剤として期待されている。STAIRの推奨事項の1つは、治療薬の異なる送達経路を試験することである。ここでは、オレオゲル中のプロゲステロンの経鼻送達の神経保護効果を調べた。雄性マウスを一過性中大脳閉塞（MCAO）に1時間かけた。マウスにはプロゲステロン（8mg/kg）の経鼻投与または腹腔内投与を1,6,24時間後のMCAOで行った。ステロイドの血漿と脳のレベルは、プロゲステロンの最後の投与の後にガスクロマト質量分析法2と24hで測定した。行動と病理組織学的分析は48hポストMCAOで行われた。血液脳関門（BBB）透過性解析は、マウスにプロゲステロンまたはプラセボを再灌流時に1回経鼻投与し、4時間後のMCAOでエバンスブルーとフルオレセインナトリウムの局在を評価した。経鼻投与の2時間後、プロゲステロンは脳と血漿中で高濃度に達し、その5α還元代謝物と20α-ジヒドロプロゲステロンに生分解された。しかし、プロゲステロンとその代謝物の脳内濃度は腹腔内注射後の約半分であり、11-デオキシコルチコステロンとコルチコステロンの濃度は5倍低かった。一方、24時間後の脳および血漿中のプロゲステロン濃度は、腹腔内投与後よりも経鼻投与後の方が高濃度であった。経鼻的プロゲステロンは死亡率を低下させ、運動機能を改善し、梗塞を減少させ、神経細胞の損失を減衰させ、初期のBBBの破壊を減少させた。本研究は、プロゲステロンの経鼻投与による良好なバイオアベイラビリティー、長期吸収、神経保護効果を実証しており、脳卒中患者に効率的で安全、ストレスのない、非常に簡単な投与方法を提供する可能性がある。

Progesterone is a potential neuroprotective agent for cerebral stroke. One of the STAIR's recommendations is to test different routes of delivery of therapeutic agents. Here, we investigated the neuroprotective efficacy of intranasal delivery of progesterone in oleogel. Male mice were subjected to transient middle cerebral occlusion (MCAO) for 1 h. Mice received intranasal or intraperitoneal administrations of progesterone (8 mg/kg) at 1, 6, and 24 h post-MCAO. Plasma and brain levels of steroids were measured by gas chromatography-mass spectrometry 2 and 24 h after the last administration of progesterone. Behavioral and histopathological analyzes were performed at 48 h post-MCAO. For blood-brain barrier (BBB) permeability analysis, mice received one intranasal administration of progesterone or placebo at reperfusion and Evans Blue and sodium fluorescein extravasations were assessed at 4 h post-MCAO. Two hours after its nasal administration, progesterone reached elevated levels in brain and plasma and was bioconverted to its 5α-reduced metabolites and to 20α-dihydroprogesterone. However, brain levels of progesterone and its metabolites were about half those measured after intraperitoneal injections, whereas levels of 11-deoxycorticosterone and corticosterone were 5-times lower. In contrast, after 24 h, higher levels of progesterone were measured in brain and plasma after intranasal than after intraperitoneal delivery. Intranasal progesterone decreased the mortality rate, improved motor functions, reduced infarct, attenuated neuronal loss, and decreased the early BBB disruption. This study demonstrates a good bioavailability, a prolonged absorption and a good neuroprotective efficacy of intranasal delivery of progesterone, thus potentially offering an efficient, safe, non-stressful and very easy mode of administration in stroke patients.

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