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ファブリー病の酵素補充療法としてアガルシダーゼアルファからアガルシダーゼベータに変更した場合の血漿中グロボトリアオシルスフィンゴシン濃度の低下
Reduction of Plasma Globotriaosylsphingosine Levels After Switching from Agalsidase Alfa to Agalsidase Beta as Enzyme Replacement Therapy for Fabry Disease.
PMID: 26303609 PMCID: PMC5059194. DOI: 10.1007/8904_2015_483.
抄録
序論:
ファブリー病（FD）の治療用遺伝子組換え酵素製剤であるアガルシダーゼアルファとアガルシダーゼベータは、承認された投与スケジュールが異なる。それぞれ0.2mg/kgと1.0mg/kgの隔週投与が認められている。
INTRODUCTION: Agalsidase alfa and agalsidase beta, recombinant enzyme preparations for treatment of Fabry disease (FD), have different approved dosing schedules: 0.2 mg/kg and 1.0 mg/kg every other week (EOW), respectively.
方法は以下の通りです。:
男性ファブリー病患者15名を対象に、アガルシダーゼアルファ（0.2mg/kg EOW、12カ月以上）からアガルシダーゼベータ（1.0mg/kg EOW）に変更した際のベースライン時、2カ月後、4カ月後、6カ月後の血漿グロボトリアオシルスフィンゴシン（lyso-GL-3）および血漿・尿中グロボトリアオシルセラミド（GL-3）濃度を非盲検、多施設共同、探索的第4相試験で評価した。免疫グロブリン（Ig）G抗原抗体価を評価し，試験期間中の安全性を確認した。
METHODS: This open-label, multicenter, exploratory phase 4 study evaluated plasma globotriaosylsphingosine (lyso-GL-3) and plasma and urine globotriaosylceramide (GL-3) levels at baseline and 2, 4, and 6 months after the switch from agalsidase alfa (0.2 mg/kg EOW for ≥12 months) to agalsidase beta (1.0 mg/kg EOW) in 15 male patients with FD. Immunoglobulin (Ig)G antidrug antibody titers were assessed, and safety was monitored throughout the study.
結果:
血漿中のリゾ-ル-GL-3濃度は、投与開始後2カ月以内に有意に低下し、6カ月目まで低下が続いた（2カ月目、4カ月目、6カ月目の平均絶対値変化は、それぞれ-12.8、-16.1、-16.7ng/mL、いずれもP<0.001）。ベースラインからの平均減少率は、6ヵ月目で39.5％（P<0.001）であった。血漿GL-3については、ベースラインからの変化量の絶対値の平均値（-0.9μg/mL）と6カ月目の減少率の平均値（17.9％）がともに有意であった（P<0.05）。尿中のGL-3測定値は患者間でばらつきがあり、ベースラインからの変化は有意ではなかった。今回の6ヵ月間の試験では、臨床的転帰は評価されなかったため、観察されたスフィンゴ糖脂質濃度の低下と臨床的に関連する転帰との相関関係については結論が出ていない。IgG抗薬物抗体価は、両酵素間で差がなかった。アガルシダーゼアルファからアガルシダーゼベータへの切り替えは良好に行われた。
RESULTS: Plasma lyso-GL-3 concentrations decreased significantly within 2 months after switch and reductions continued through month 6 (mean absolute changes, -12.8, -16.1, and -16.7 ng/mL at 2, 4, and 6 months, respectively; all P < 0.001). The mean percentage reduction from baseline was 39.5% (P < 0.001) at month 6. For plasma GL-3, the mean absolute change from baseline (-0.9 μg/mL) and percentage reduction (17.9%) at month 6 were both significant (P < 0.05). Urine GL-3 measurements showed intra-patient variability and changes from baseline were not significant. No clinical outcomes were assessed in this 6-month study, and, therefore, no conclusions can be drawn regarding the correlation of observed reductions in glycosphingolipid concentrations with clinically relevant outcomes. There were no differences in IgG antidrug antibody titers between the two enzymes. The switch from agalsidase alfa to agalsidase beta was well tolerated.
結論:
アガルシダーゼ アルファからアガルシダーゼ ベータへの切り替えにより、血漿中のlyso-GL-3およびGL-3濃度が低下したことから、推奨用量ではアガルシダーゼ ベータの方がこれらのマーカーに対する薬力学的効果が高いことが示された。これらのデータは、FDにおける酵素補充療法としてのアガルシダーゼβ1.0mg/kg EOWの使用をさらに支持するものである。
CONCLUSION: Plasma lyso-GL-3 and GL-3 levels reduced after switching from agalsidase alfa to agalsidase beta, indicating that agalsidase beta has a greater pharmacodynamic effect on these markers at the recommended dose. These data further support the use of agalsidase beta 1.0 mg/kg EOW as enzyme replacement therapy in FD.