核内ピルビン酸キナーゼM2複合体は、アリールヒドロカルボン受容体の転写コアクチベーターとして機能しています

Nuclear pyruvate kinase M2 complex serves as a transcriptional coactivator of arylhydrocarbon receptor.

• Shun Matsuda
• Jun Adachi
• Masaru Ihara
• Nobuhiro Tanuma
• Hiroshi Shima
• Akira Kakizuka
• Masae Ikura
• Tsuyoshi Ikura
• Tomonari Matsuda

抄録

ピルビン酸キナーゼM2（PKM2）とピルビン酸脱水素酵素複合体（PDC）は、ヒストンのアセチル化をはじめとする様々な酵素反応においてアセチル供与体として機能するアセチル-CoAの産生を制御しています。しかし、ヒストンのアセチル化に必要なアセチル-CoAの産生が、遺伝子の文脈に依存してどのようにして確保されているのかは明らかになっていませんでした。本研究では、PKM2、PDCのE2サブユニット、ヒストンアセチルトランスフェラーゼp300が、異生物代謝に関わる転写因子であるアリル炭化水素受容体（AhR）とクロマチン上で複合体を形成していることを明らかにした。これらの因子はいずれもAhR標的遺伝子のエンハンサーにAhR依存的にリクルートされている。PKM2は、AhR標的遺伝子であるチトクロムP450 1A1（CYP1A1）の転写促進に寄与し、CYP1A1エンハンサーのヒストンH3のリジン9でアセチル化する。PKM2の部位特異的変異誘発により、このヒストンのアセチル化亢進には酵素のピルビン酸キナーゼ活性が必要であることが明らかになった。さらに、PDC活性が核内に存在することを明らかにした。これらの知見から、PKM2 と PDC が遺伝子エンハンサーでのヒストンアセチル化のために豊富な PEP から p300 にアセチル-CoA を局所的に供給する局所的なアセチル-CoA 産生システムを提案し、PKM2 が癌細胞や胎児細胞などの活発に増殖する細胞において AhR 媒介の解毒を増感させることを示唆している。

Pyruvate kinase M2 (PKM2) and pyruvate dehydrogenase complex (PDC) regulate production of acetyl-CoA, which functions as an acetyl donor in diverse enzymatic reactions, including histone acetylation. However, the mechanism by which the acetyl-CoA required for histone acetylation is ensured in a gene context-dependent manner is not clear. Here we show that PKM2, the E2 subunit of PDC and histone acetyltransferase p300 constitute a complex on chromatin with arylhydrocarbon receptor (AhR), a transcription factor associated with xenobiotic metabolism. All of these factors are recruited to the enhancer of AhR-target genes, in an AhR-dependent manner. PKM2 contributes to enhancement of transcription of cytochrome P450 1A1 (CYP1A1), an AhR-target gene, acetylation at lysine 9 of histone H3 at the CYP1A1 enhancer. Site-directed mutagenesis of PKM2 indicates that this enhancement of histone acetylation requires the pyruvate kinase activity of the enzyme. Furthermore, we reveal that PDC activity is present in nuclei. Based on these findings, we propose a local acetyl-CoA production system in which PKM2 and PDC locally supply acetyl-CoA to p300 from abundant PEP for histone acetylation at the gene enhancer, and our data suggest that PKM2 sensitizes AhR-mediated detoxification in actively proliferating cells such as cancer and fetal cells.

© The Author(s) 2015. Published by Oxford University Press on behalf of Nucleic Acids Research.