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骨芽細胞は体腔内ステロイド新生を変化させて去勢抵抗性前立腺がんを促進する
Osteoblasts promote castration-resistant prostate cancer by altering intratumoral steroidogenesis.
PMID: 26586211 DOI: 10.1016/j.mce.2015.11.013.
抄録
骨格は、不治の去勢抵抗性疾患につながる前立腺癌（PC）の転移に好ましい部位である。患者の骨転移組織に見られるステロイド生成酵素をコードする遺伝子の発現の増加は、ステロイド生成のアップレギュレーションが転移部位での腫瘍成長に寄与している可能性を示唆している。全体的に硬化性の表現型であることから、我々は骨芽細胞が骨内の去勢抵抗性前立腺癌（CRPC）の骨内ステロイド新生を制御しているのではないかと仮説を立てた。我々は、骨芽細胞がCRPC細胞のステロイド形成転写プログラムを変化させ、CRPCで報告されている遺伝子発現パターンを忠実に再現していることを明らかにした。骨芽細胞刺激を受けたLNCaP-19細胞では、ステロイド生成酵素をコードする遺伝子（CYP11A1、HSD3B1、AKR1C3）、エストロゲンシグナル伝達関連遺伝子（CYP19A1、ESR2）、DHT不活性化酵素をコードする遺伝子（UGT2B7、UGT2B15、UGT2B17）の発現が増加した。観察された骨芽細胞誘導効果は、骨溶解性PC-3およびアンドロゲン依存性LNCaP細胞とは対照的に、骨形成性CRPC細胞（LNCaP-19）に排他的であった。ステロイド酵素の変化したパターンは脛骨内腫瘍に特異的であり、LNCaP-19異種移植腫瘍の組織標本の免疫組織化学によって確認された。さらに、全体的なステロイド産生効果は、去勢したマウスの腹腔内異種移植片の血清中のプロゲステロンとテストステロンのレベルによって反映されていた。また、ステロイド欠乏状態では、骨芽細胞の増殖と Esr2 発現の両方が CRPC 細胞によって誘導されることから、双方向の相互作用が実証されました。以上の結果から、骨芽細胞はCRPCの骨膜内ステロイド新生の重要なメディエーターであり、骨の去勢抵抗性増殖にも重要な役割を果たしていることが明らかになりました。したがって、骨芽細胞を標的とすることは、新たな治療法の開発において重要であると考えられます。
The skeleton is the preferred site for prostate cancer (PC) metastasis leading to incurable castration-resistant disease. The increased expression of genes encoding steroidogenic enzymes found in bone metastatic tissue from patients suggests that up-regulated steroidogenesis might contribute to tumor growth at the metastatic site. Because of the overall sclerotic phenotype, we hypothesize that osteoblasts regulate the intratumoral steroidogenesis of castration resistant prostate cancer (CRPC) in bone. We here show that osteoblasts alter the steroidogenic transcription program in CRPC cells, closely mimicking the gene expression pattern described in CRPC. Osteoblast-stimulated LNCaP-19 cells displayed an increased expression of genes encoding for steroidogenic enzymes (CYP11A1, HSD3B1, and AKR1C3), estrogen signaling-related genes (CYP19A1, and ESR2), and genes for DHT-inactivating enzymes (UGT2B7, UGT2B15, and UGT2B17). The observed osteoblast-induced effect was exclusive to osteogenic CRPC cells (LNCaP-19) in contrast to osteolytic PC-3 and androgen-dependent LNCaP cells. The altered steroid enzymatic pattern was specific for the intratibial tumors and verified by immunohistochemistry in tissue specimens from LNCaP-19 xenograft tumors. Additionally, the overall steroidogenic effect was reflected by corresponding levels of progesterone and testosterone in serum from castrated mice with intratibial xenografts. A bi-directional interplay was demonstrated since both proliferation and Esr2 expression of osteoblasts were induced by CRPC cells in steroid-depleted conditions. Together, our results demonstrate that osteoblasts are important mediators of the intratumoral steroidogenesis of CRPC and for castration-resistant growth in bone. Targeting osteoblasts may therefore be important in the development of new therapeutic approaches.
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