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ナノフローUPLC-ESI-MS/MSによるファブリー病患者の酵素補充療法に対する血漿および尿中脂質の変化
Variations in plasma and urinary lipids in response to enzyme replacement therapy for Fabry disease patients by nanoflow UPLC-ESI-MS/MS.
PMID: 26873218 DOI: 10.1007/s00216-016-9318-1.
抄録
α-ガラクトシダーゼAの欠乏は、脂質代謝、特にトリヘキソシルセラミド（THC）の代謝を阻害し、ファブリー病（FD）を引き起こす。酵素補充療法（ERT）は、蓄積された脂質を低下させる試みとして、FD患者に臨床的に提供されている。FDによって直接的または間接的に変化する特定の種類の脂質に関する研究は、FDの病態に関連する生物学的プロセスを理解する上で重要であるにもかかわらず、非常に乏しい。我々は、ナノフロー液体クロマトグラフィーエレクトロスプレーイオン化タンデム質量分析法（nLC-ESI-MS/MS）を用いて、FD患者の血漿中および尿中脂質の包括的な脂質プロファイリングを行い、血漿中脂質129種、尿中脂質111種を同定した。その中で、患者で交替（2倍以上）している脂質を選択反応モニタリング（SRM）を用いたナノフロー超高性能LC-ESI-MS/MS（nUPLC-ESI-MS/MS）を用いた高速定量の対象としたところ、FD患者では血漿中脂質31種、尿中脂質26種が有意に上昇していました。スフィンゴ脂質(SL: 血漿48%、尿42%)の割合が高い患者では高値を示したが、リン脂質(PL: 血漿15%、尿13%)の割合が低い患者では有意な影響を受けた。α-ガラクトシダーゼAはTHCのみに影響を及ぼすと報告されているが、他の脂質（特にSL）にも影響を及ぼすことが示されており、FDはTHCの代謝だけでなく、様々な脂質にも影響を及ぼすことが示唆された。また、ERT前に相対量が有意に増加していた脂質の多くはERT後に減少したが、全体的には尿中脂質よりも血漿中脂質の方がERTの影響を受けていた。
A deficiency of α-galactosidase A causes Fabry disease (FD) by disrupting lipid metabolism, especially trihexosylceramide (THC). Enzyme replacement therapy (ERT) is clinically offered to FD patients in an attempt to lower the accumulated lipids. Studies on specific types of lipids that are directly or indirectly altered by FD are very scarce, even though they are crucial in understanding the biological process linked to the pathogenesis of FD. We performed a comprehensive lipid profiling of plasma and urinary lipids from FD patients with nanoflow liquid chromatography electrospray-ionization tandem mass spectrometry (nLC-ESI-MS/MS) and identified 129 plasma and 111 urinary lipids. Among these, lipids that exhibited alternations (>twofold) in patients were selected as targets for selected reaction monitoring (SRM)-based high-speed quantitation using nanoflow ultra-performance LC-ESI-MS/MS (nUPLC-ESI-MS/MS) and 31 plasma and 26 urinary lipids showed significant elevation among FD patients. Higher percentages of sphingolipids (SLs; 48% for plasma and 42% for urine) were highly elevated in patients; whereas, a smaller percentage of phospholipids (PLs; 15% for plasma and 13% for urine) were significantly affected. Even though α-galactosidase A is reported to affect THC only, the results show that other classes of lipids (especially SLs) are changed as well, indicating that FD not only alters metabolism of THC but various classes of lipids too. Most lipids showing significant increases in relative amounts before ERT decreased after ERT, but overall, ERT influenced plasma lipids more than urinary lipids.