p53-ISYNA1経路によるミオイノシトール生合成の制御

Regulation of myo-inositol biosynthesis by p53-ISYNA1 pathway.

• Tomoyuki Koguchi
• Chizu Tanikawa
• Jinichi Mori
• Yoshiyuki Kojima
• Koichi Matsuda

抄録

p53は様々な細胞ストレスに応答して、標的遺伝子の誘導を介してアポトーシス、細胞周期停止、老化などの腫瘍抑制効果を発揮します。最近では、エネルギー代謝、解糖、抗酸化作用、オートファジーなどを制御して細胞の恒常性を制御することが明らかになってきました。しかし、イノシトール合成に関わる機能は報告されていませんでした。マイクロアレイを用いたスクリーニングにより、ミオイノシトール代謝に関連する5つの遺伝子がp53によって誘導されることを発見した。HCT116 p53+/+細胞ではDNA損傷により細胞内のミオイノシトール含量が増加したが、HCT116 p53-/-細胞では増加しなかった。また、ミオ-イノシトール生合成に必須な酵素をコードするイノシトール3リン酸合成酵素(ISYNA1)がp53の直接の標的であることを明らかにした。活性化されたp53は、7番目のエクソンにあるp53応答エレメントを介してISYNA1の発現を制御した。異所性のISYNA1発現は細胞内のミオイノシトールレベルを上昇させ、腫瘍細胞の増殖を抑制した。ISYNA1のノックダウンはアドリアマイシン治療に対する抵抗性を引き起こし、p53を介した増殖抑制におけるISYNA1の役割を実証した。さらに、膀胱癌、乳癌、頭頸部扁平上皮癌、肺扁平上皮癌、膵臓腺癌では、ISYNA1の発現はp53変異と有意に関連していた。これらの知見は、ミオイノシトール生合成におけるp53の新たな役割を明らかにし、治療標的となる可能性を示唆している。

In response to various cellular stresses, p53 exerts its tumor suppressive effects such as apoptosis, cell cycle arrest, and senescence through the induction of its target genes. Recently, p53 was shown to control cellular homeostasis by regulating energy metabolism, glycolysis, antioxidant effect, and autophagy. However, its function in inositol synthesis was not reported. Through a microarray screening, we found that five genes related with myo-inositol metabolism were induced by p53. DNA damage enhanced intracellular myo-inositol content in HCT116 p53+/+ cells, but not in HCT116 p53-/- cells. We also indicated that inositol 3-phosphate synthase (ISYNA1) which encodes an enzyme essential for myo-inositol biosynthesis as a direct target of p53. Activated p53 regulated ISYNA1 expression through p53 response element in the seventh exon. Ectopic ISYNA1 expression increased myo-inositol levels in the cells and suppressed tumor cell growth. Knockdown of ISYNA1 caused resistance to adriamycin treatment, demonstrating the role of ISYNA1 in p53-mediated growth suppression. Furthermore, ISYNA1 expression was significantly associated with p53 mutation in bladder, breast cancer, head and neck squamous cell carcinoma, lung squamous cell carcinoma, and pancreatic adenocarcinoma. Our findings revealed a novel role of p53 in myo-inositol biosynthesis which could be a potential therapeutic target.