サリチル酸の持続的局所投与は、炎症の長時間緩和を介して糖尿病性骨再生を促進する

Sustained, localized salicylic acid delivery enhances diabetic bone regeneration via prolonged mitigation of inflammation.

抄録

糖尿病はインスリン抵抗性および／または欠乏によって引き起こされる代謝疾患であり、遺伝子発現の変化、血管形成の低下、炎症の長期化によって骨質および骨治癒が損なわれる。糖尿病の骨治癒に対する有効な治療法は現在のところなく、既存の治療法のほとんどは骨治癒を障害する糖尿病合併症に直接対処するものではない。われわれは最近、サリチル酸をベースとしたポリマーを介してサリチル酸（SA）を持続的かつ局所的に投与することにより、糖尿病性骨再生を促進するための低コストなアプローチが得られることを実証した。ここでは、糖尿病性骨再生を促進することが示されたサリチル酸放出ポリマーの生物学的作用と局所薬物動態を掘り下げたメカニズム研究について報告する。その結果、低濃度のSAが骨欠損部位で1ヵ月以上局所的に維持されることが示唆された。SAが持続的に放出された結果、糖尿病動物では炎症が有意に抑制され、破骨細胞の密度と活性が低下し、骨芽細胞新生が亢進した。これらの結果から、SAベースポリマーからの局所的かつ持続的なSA送達は、破骨細胞と骨芽細胞の両方に影響を与えることにより、糖尿病動物の骨再生を効果的に改善し、それによって臨床治療に肯定的な基盤を提供する。 © 2016 Wiley Periodicals, Inc.J Biomed Mater Res Part A: 104A: 2595-2603, 2016.

Diabetes is a metabolic disorder caused by insulin resistance and/or deficiency and impairs bone quality and bone healing due to altered gene expression, reduced vascularization, and prolonged inflammation. No effective treatments for diabetic bone healing are currently available, and most existing treatments do not directly address the diabetic complications that impair bone healing. We recently demonstrated that sustained and localized delivery of salicylic acid (SA) via an SA-based polymer provides a low-cost approach to enhance diabetic bone regeneration. Herein, we report mechanistic studies that delve into the biological action and local pharmacokinetics of SA-releasing polymers shown to enhance diabetic bone regeneration. The results suggest that low SA concentrations were locally maintained at the bone defect site for more than 1 month. As a result of the sustained SA release, a significantly reduced inflammation was observed in diabetic animals, which in turn, yielded reduced osteoclast density and activity, as well as increased osteoblastogenesis. Based upon these results, localized and sustained SA delivery from the SA-based polymer effectively improved bone regeneration in diabetic animals by affecting both osteoclasts and osteoblasts, thereby providing a positive basis for clinical treatments. © 2016 Wiley Periodicals, Inc. J Biomed Mater Res Part A: 104A: 2595-2603, 2016.