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リポ多糖類によるCD300b受容体のToll-like Receptor 4への結合は、敗血症性ショックを促進するサイトカイン応答を駆動するシグナル伝達に影響を与えます
Lipopolysaccharide-Induced CD300b Receptor Binding to Toll-like Receptor 4 Alters Signaling to Drive Cytokine Responses that Enhance Septic Shock.
PMID: 27261276 PMCID: PMC4917413. DOI: 10.1016/j.immuni.2016.05.005.
抄録
CD300b受容体は、未知のメカニズムで細菌感染に対する免疫応答を制御していると考えられています。ここでは、CD300bをリポ多糖（LPS）結合受容体として同定し、CD300bが敗血症性ショックを増強するメカニズムを明らかにした。インビボでの枯渇および養子移植研究により、CD300bを発現するマクロファージが敗血症を増強する鍵となる細胞型であることが明らかになった。我々は、CD300bとそのアダプターDAP12がLPSに結合すると、Toll様受容体4（TLR4）と結合し、それによってTLR4アダプターMyD88およびTRIF依存性のシグナル伝達が増強され、炎症性サイトカインストームが上昇することを示した。CD300b-TLR4複合体のLPS結合は、脾臓チロシンキナーゼ（Syk）およびホスファチジルイノシトール-4,5-二リン酸3-キナーゼ（PI3K）のリクルートおよび活性化につながった。この結果、ERK1/2 プロテインキナーゼと NF-κB 転写因子を介したシグナル伝達経路が阻害され、その後、インターロイキン-10（IL-10）産生が減少しました。以上のことから、我々のデータは、LPSに応答する骨髄系細胞におけるCD300bによって制御されるTLR4シグナル伝達のメカニズムを説明するものである。
Receptor CD300b is implicated in regulating the immune response to bacterial infection by an unknown mechanism. Here, we identified CD300b as a lipopolysaccharide (LPS)-binding receptor and determined the mechanism underlying CD300b augmentation of septic shock. In vivo depletion and adoptive transfer studies identified CD300b-expressing macrophages as the key cell type augmenting sepsis. We showed that CD300b, and its adaptor DAP12, associated with Toll-like receptor 4 (TLR4) upon LPS binding, thereby enhancing TLR4-adaptor MyD88- and TRIF-dependent signaling that resulted in an elevated pro-inflammatory cytokine storm. LPS engagement of the CD300b-TLR4 complex led to the recruitment and activation of spleen tyrosine kinase (Syk) and phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase (PI3K). This resulted in an inhibition of the ERK1/2 protein kinase- and NF-κB transcription factor-mediated signaling pathways, which subsequently led to a reduced interleukin-10 (IL-10) production. Collectively, our data describe a mechanism of TLR4 signaling regulated by CD300b in myeloid cells in response to LPS.
Published by Elsevier Inc.