アセチル化とサクシニル化は新生児の心臓におけるエネルギー代謝の成熟期変化に寄与する

Acetylation and succinylation contribute to maturational alterations in energy metabolism in the newborn heart.

• Arata Fukushima
• Osama Abo Alrob
• Liyan Zhang
• Cory S Wagg
• Tariq Altamimi
• Sonia Rawat
• Ivan M Rebeyka
• Paul F Kantor
• Gary D Lopaschuk

抄録

心臓のエネルギー代謝における劇的な成熟期の変化は新生児期に起こり、解糖から脂肪酸酸化へと移行する。リシル残基のアセチル化とサクシニル化は、心臓のエネルギー代謝の制御に関与する新規な翻訳後修飾である。我々は、1日齢、7日齢、21日齢のウサギの心臓のエネルギー代謝の成熟期変化に、タンパク質のアセチル化/サクシニル化の変化が与える影響を調べた。21日齢の心臓では、1日齢および7日齢の心臓と比較して心臓脂肪酸β酸化速度が増加したが、21日齢の心臓では解糖およびグルコース酸化速度が減少した。脂肪酸酸化酵素である長鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ(LCAD)とβ-ヒドロキシアシル-CoAデヒドロゲナーゼ(β-HAD)は成熟に伴って高アセチル化し、その活性と脂肪酸β酸化率に正の相関があった。この変化は、ミトコンドリアアセチルトランスフェラーゼの発現増加と関連しており、H9c2細胞でGCN5L1 mRNAをサイレンシングすると、LCADとβ-HADのアセチル化と活性が有意に減少した。成熟に伴うミトコンドリアATP産生率の増加は、ミトコンドリア生合成の転写制御因子であるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体-γ coactivator-1αのアセチル化の減少と関連していた。また、低酸素誘導因子-1α、ヘキソキナーゼ、ホスホグリセリン酸ムターゼの発現は出産後に低下したが、これらの解糖酵素のアセチル化は増加した。21日齢の心臓では、ピルビン酸脱水素酵素（PDH）のアセチル化ではなくリン酸化が増加しており、出生後の低グルコース酸化の原因となっていた。PDHとLCADのサクシニル化にも成熟期の増加が観察された。これらのデータは、新生児心臓の主要代謝酵素のアセチル化とサクシニル化が、成熟に伴って心臓のエネルギー代謝に重要な役割を果たしていることを初めて示唆している。

Dramatic maturational changes in cardiac energy metabolism occur in the newborn period, with a shift from glycolysis to fatty acid oxidation. Acetylation and succinylation of lysyl residues are novel posttranslational modifications involved in the control of cardiac energy metabolism. We investigated the impact of changes in protein acetylation/succinylation on the maturational changes in energy metabolism of 1-, 7-, and 21-day-old rabbit hearts. Cardiac fatty acid β-oxidation rates increased in 21-day vs. 1- and 7-day-old hearts, whereas glycolysis and glucose oxidation rates decreased in 21-day-old hearts. The fatty acid oxidation enzymes, long-chain acyl-CoA dehydrogenase (LCAD) and β-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase (β-HAD), were hyperacetylated with maturation, positively correlated with their activities and fatty acid β-oxidation rates. This alteration was associated with increased expression of the mitochondrial acetyltransferase, general control of amino acid synthesis 5 like 1 (GCN5L1), since silencing GCN5L1 mRNA in H9c2 cells significantly reduced acetylation and activity of LCAD and β-HAD. An increase in mitochondrial ATP production rates with maturation was associated with the decreased acetylation of peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator-1α, a transcriptional regulator for mitochondrial biogenesis. In addition, hypoxia-inducible factor-1α, hexokinase, and phosphoglycerate mutase expression declined postbirth, whereas acetylation of these glycolytic enzymes increased. Phosphorylation rather than acetylation of pyruvate dehydrogenase (PDH) increased in 21-day-old hearts, accounting for the low glucose oxidation postbirth. A maturational increase was also observed in succinylation of PDH and LCAD. Collectively, our data are the first suggesting that acetylation and succinylation of the key metabolic enzymes in newborn hearts play a crucial role in cardiac energy metabolism with maturation.

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