5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（FLAP）の阻害剤である（3）Hおよび（2）H6 AZD6642の合成

Synthesis of [(3) H] and [(2) H6 ]AZD6642, an inhibitor of 5-lipoxygenase activating protein (FLAP).

• Åsa Lindelöf
• Cecilia Ericsson
• Roger Simonsson
• Göran Nilsson
• Gunnar Grönberg
• Charles S Elmore

抄録

アストラゼネカ社は、優れた薬物類似性を有する5-リポキシゲナーゼ活性化蛋白質阻害剤の同定に取り組んできたが、その結果、AZD6642を同定した。その薬物代謝および薬物動態特性をさらに理解するために、AZD6642をトリチウムで標識する必要があった。AZD6642のトリチウム標識は、イリジウム触媒を用いた交換化学により、1分子あたり平均1個のトリチウムを得ることができた。さらに、生物分析研究をサポートするために、安定な同位体標識バージョンのAZD6642が必要とされた。合成は、[(2)H6]アセトンから始まり、トリメチルシリルシアニド付加体に変換され、その後還元されて2-(アミノメチル)-[1,1,1,3,3,3,3-(2)H6]プロパン-2-オールが良好な収率で得られました。カルボニル化してアミド付加体を得た後、4段階で中間体を最終化合物に変換した。

An AstraZeneca effort to identify a 5-lipoxygenase activating protein inhibitor with good drug-like properties resulted in the identification of AZD6642. To further understand its drug metabolism and pharmacokinetic properties, it was required labeled with tritium. The tritiation of AZD6642 was effected by Ir-catalyzed exchange chemistry to give an average of one tritium per molecule. Additionally, a stable isotope labeled version of AZD6642 was required to support bioanalytical studies. The synthesis originated from [(2) H6 ]acetone which was converted to the trimethylsilyl cyanide adduct and subsequently reduced to give 2-(aminomethyl)-[1,1,1,3,3,3-(2) H6 ]propan-2-ol in good yield. Carbonylation to give an amide adduct resulted in an intermediate that was converted to the final compound in four steps.

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