ロイコトリエン生合成阻害剤BRP-7のC(5)置換誘導体の合成と生物学的評価（英文

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Eur J Med Chem.2016 Oct;122:510-519. S0223-5234(16)30551-7. doi: 10.1016/j.ejmech.2016.07.004.Epub 2016-07-05.

ロイコトリエン生合成阻害剤BRP-7のC(5)置換誘導体の合成と生物学的評価（英文

Synthesis and biological evaluation of C(5)-substituted derivatives of leukotriene biosynthesis inhibitor BRP-7.

Serkan Levent
Jana Gerstmeier
Abdurrahman Olgaç
Felix Nikels
Ulrike Garscha
Andrea Carotti
Antonio Macchiarulo
Oliver Werz
Erden Banoglu
Burcu Çalışkan

PMID: 27423639 DOI: 10.1016/j.ejmech.2016.07.004.

抄録

5-リポキシゲナーゼ(5-LO)経路に薬理学的に介入してロイコトリエン(LT)の生合成を抑制することは、喘息や動脈硬化などの呼吸器疾患や心血管疾患の治療に有効な戦略であると考えられている。ここでは、以前に記載された5-LO活性化タンパク質（FLAP）阻害剤BRP-7（IC50=0.31μM）の一連のC（5）置換類似体の合成について説明します。C(5)-ニトリル置換基を有する化合物11に代表されるように、BIコアのC(5)位置に極性置換基を導入すると、ヒト好中球(IC50=0.07μM)および単球(IC50=0.026μM)における5-LO生成物合成抑制の効力が有意に向上することがわかった。

Pharmacological intervention with 5-lipoxygenase (5-LO) pathway leading to suppression of leukotriene (LT) biosynthesis is a clinically validated strategy for treatment of respiratory and cardiovascular diseases such as asthma and atherosclerosis. Here we describe the synthesis of a series of C(5)-substituted analogues of the previously described 5-LO-activating protein (FLAP) inhibitor BRP-7 (IC50 = 0.31 μM) to explore the effects of substitution at the C(5)-benzimidazole (BI) ring as a strategy to increase the potency against FLAP-mediated 5-LO product formation. Incorporation of polar substituents on the C(5) position of the BI core, exemplified by compound 11 with a C(5)-nitrile substituent, significantly enhances the potency for suppression of 5-LO product synthesis in human neutrophils (IC50 = 0.07 μM) and monocytes (IC50 = 0.026 μM).