筋萎縮性側索硬化症モデルである雄Wobblerマウスのステロイドプロファイリング

Steroid Profiling in Male Wobbler Mouse, a Model of Amyotrophic Lateral Sclerosis.

• Maria Claudia Gonzalez Deniselle
• Philippe Liere
• Antoine Pianos
• Maria Meyer
• Fanny Aprahamian
• Annie Cambourg
• Noelia P Di Giorgio
• Michael Schumacher
• Alejandro F De Nicola
• Rachida Guennoun

抄録

Wobblerマウスは、ヒトの運動ニューロン疾患、特に筋萎縮性側索硬化症（ALS）の動物モデルであり、病理学的研究と治療法の研究に使用されています。ALSは致死的な神経変性疾患であり、運動ニューロンが選択的かつ進行性に死滅し、進行性の麻痺に至ることを特徴としています。これまでの限られた研究では、WobblerマウスやALS患者におけるステロイドホルモンの調節障害が報告されており、この疾患の病態に内分泌機能障害が関与している可能性が示唆されています。本研究では、生後 2 ヶ月の Wobbler 雄性マウスおよびその近親者の脳、脊髄、血漿、副腎、精巣のステロイドプロファイリングを、ガスクロマトグラフィーと質量分析を併用して確立した。その結果、Wobblerマウスでは以下のことが明らかになった。1) 副腎、血漿、脊髄（頸部、胸部、腰部）、脳におけるコルチコステロンレベルの著しい上昇、2) 精巣、血漿、脊髄、脳におけるTレベルの強い低下、3) プロゲスチンレベルの上昇。3）脳、脊髄、副腎において、プロゲステロン、特にその還元代謝物である5α-ジヒドロプロゲステロン、アロプレグナノロン、20α-ジヒドロプロゲステロンのレベルが上昇した。さらに、Wobblerマウスは、視床下部-下垂体-性腺の活動低下を示した。興味深いことに、コルチコステロンとTの血漿中濃度は、対照マウスとWobblerマウスの頸髄のそれぞれの濃度とよく相関していた。Tのダウンレギュレーションはおそらく副腎の過活動の結果であり、プロゲステロンとその減少した代謝物のアップレギュレーションは運動ニューロンの変性に対する内因性の保護機構に対応していると考えられる。これらの知見は、コルチコステロンの増加と血漿中のTレベルの低下が運動ニューロン変性のサインである可能性を示唆している。

The Wobbler mouse is an animal model for human motoneuron diseases, especially amyotrophic lateral sclerosis (ALS), used in the investigation of both pathology and therapeutic treatment. ALS is a fatal neurodegenerative disease, characterized by the selective and progressive death of motoneurons, leading to progressive paralysis. Previous limited studies have reported steroidal hormone dysregulation in Wobbler mouse and in ALS patients, suggesting endocrine dysfunctions which may be involved in the pathogenesis of the disease. In this study, we established a steroid profiling in brain, spinal cord, plasma, adrenal glands, and testes in 2-month-old male Wobbler mice and their littermates by gas chromatography coupled to mass spectrometry. Our results show in Wobbler mice the following: 1) a marked up-regulation of corticosterone levels in adrenal glands, plasma, spinal cord regions (cervical, thoracic, lumbar) and brain; 2) a strong decrease in T levels in the testis, plasma, spinal cord, and brain; and 3) increased levels of progesterone and especially of its reduced metabolites 5α-dihydroprogesterone, allopregnanolone, and 20α-dihydroprogesterone in the brain, spinal cord, and adrenal glands. Furthermore, Wobbler mice showed a hypothalamic-pituitary-gonadal hypoactivity. Interestingly, plasma concentrations of corticosterone and T correlate well with their respective levels in cervical spinal cord in both control and Wobbler mice. T down-regulation is probably the consequence of adrenal hyperactivity, and the up-regulation of progesterone and its reduced metabolites may correspond to an endogenous protective mechanism in response to motoneuron degeneration. Our findings suggest that increased levels of corticosterone and decreased levels of T in plasma could be a signature of motoneuron degeneration.