ヒト急性心筋梗塞におけるプラーク脆弱性へのヘプチジン-マクロファージ軸の寄与の可能性

Potential contribution of the hepcidin-macrophage axis to plaque vulnerability in acute myocardial infarction in human.

• Masahiro Sasai
• Yoshitaka Iso
• Takuya Mizukami
• Naohisa Tomosugi
• Takeyuki Sambe
• Akira Miyazaki
• Hiroshi Suzuki

抄録

目的:

ヘプシジン-25 は鉄の恒常性と炎症の調節に重要なペプチドとして機能している。ヘプシジン-25が動脈硬化性疾患に悪影響を及ぼすかどうかは不明である。本研究の目的は、ヘプチジン-25 が冠動脈プラーク脆弱性の病態に関与しているかどうかを調べることである。

OBJECTIVES: Hepcidin-25 serves as a key peptide in the regulation of iron homeostasis and inflammation. It remains unknown whether hepcidin-25 plays an adverse role in atherosclerotic diseases. The aim of this study was to investigate whether hepcidin-25 is involved in the pathophysiology of coronary plaque vulnerability.

方法と結果:

血清ヘプチジン-25 濃度は LC-MS/MS アッセイシステムを用いて定量的に決定した。急性心筋梗塞患者（MI、n=33）と安定狭心症患者（sCAD、n=19）から末梢血を採取した。ヘプチジン-25、IL-6、CRPのレベルは、急性心筋梗塞患者の方がsCAD患者よりも有意に高かった。心筋梗塞患者のうち16例では、血栓切除カテーテルを介して冠動脈から冠血を吸引した。吸引後の血清は末梢血に比べてヘプチジン-25とIL-6の濃度が高かった。免疫組織化学的染色では、吸引液の固形分に含まれるプラークのマクロファージはヘプシジン-25に対して免疫反応性を示した。臨床観察を確認するために、ヒトマクロファージと冠動脈内皮細胞を用いたin vitro試験を行った。その結果、マクロファージではヘプチジン遺伝子とタンパク質が検出されたが、内皮細胞では検出されなかった。ヘプチジン-25曝露はフェロポルチン分解を誘導し、内皮細胞の生存率を低下させた。

METHODS AND RESULTS: Serum hepcidin-25 levels were quantitatively determined by the LC-MS/MS assay system. Peripheral blood was collected from patients with acute myocardial infarction (MI, n=33) and patients with stable angina pectoris (sCAD, n=19). The levels of hepcidin-25, IL-6, and CRP were significantly higher in the patients with acute MI than in the patients with sCAD. Coronary blood was aspirated from the culprit arteries via a thrombectomy catheter in 16 of the MI patients. Serum from the aspirates contained higher levels of hepcidin-25 and IL-6 compared with the peripheral blood. In immunohistochemical staining, the macrophages of the plaques in the solid component of the aspirates were immunoreactive for hepcidin-25. To confirm the clinical observation, an in vitro study was performed using human macrophages and coronary endothelial cells. The hepcidin gene and protein were detected in the cultured macrophages but not in the endothelial cells. Hepcidin-25 exposure induced ferroportin degradation and reduced the survival rate of endothelial cells.

結論:

本研究の結果、心筋梗塞急性期には循環ヘプシジン-25とIL-6の両方が上昇し、プラークマクロファージなどから放出されたヘプシジン-25が内皮細胞死を誘導してプラークの不安定性に寄与していることが明らかになった。

CONCLUSIONS: The results of the present study demonstrated that circulating hepcidin-25 and IL-6 were both elevated in the acute phase of MI and that hepcidin-25 released from plaque macrophages and other cell sources contributed to the plaque instability by inducing endothelial cell death.

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