β細胞特異的IL-35療法はNODマウスで進行中の自己免疫性糖尿病を抑制する

β-cell-specific IL-35 therapy suppresses ongoing autoimmune diabetes in NOD mice.

• Fatima Manzoor
• Mark C Johnson
• Chengwen Li
• R Jude Samulski
• Bo Wang
• Roland Tisch

抄録

IL-35 は、最近同定された強力な免疫抑制作用を示すサイトカインである。しかし、病原性Tエフェクター細胞(Teff)やFoxp3 Tregに対するIL-35の効果や治療効果は明確に定義されていません。我々は、NODマウスにおける進行中の自己免疫を抑制するIL-35の能力を試験した。この目的のために、IL-35トランスジーンの発現がインスリンプロモーターを介してβ細胞を選択的に標的とするアデノ随伴ウイルスベクター（AAV8mIP-IL35）を使用した。1型糖尿病（T1D）の後期前臨床段階のNODマウスにAAV8mIP-IL35を接種したところ、β細胞の自己免疫が抑制され、糖尿病の発症が抑制された。AAV8mIP-IL35投与後4週間で膵島常在型CD4およびCD8 T細胞、DCの数が減少した。減少した膵島T細胞プールは、抑制された増殖と相関し、IFN-γを発現するTeffの頻度が減少した。異所性のIL-35はまた、膵島Foxp3 Tregの数と増殖を減少させ、保護は適応性膵島免疫調節T細胞の誘導/増殖とは無関係であった。これらの知見は、IL-35媒介の抑制が、確立されたβ細胞自己免疫をブロックするために十分に頑健であることを示し、T1Dおよび他のT細胞媒介自己免疫疾患を治療するためのIL-35の使用を支持する。

IL-35 is a recently identified cytokine exhibiting potent immunosuppressive properties. The therapeutic potential and effects of IL-35 on pathogenic T effector cells (Teff) and Foxp3 Treg, however, are ill defined. We tested the capacity of IL-35 to suppress ongoing autoimmunity in NOD mice. For this purpose, an adeno-associated virus vector in which IL-35 transgene expression is selectively targeted to β cells via an insulin promoter (AAV8mIP-IL35) was used. AAV8mIP-IL35 vaccination of NOD mice at a late preclinical stage of type 1 diabetes (T1D) suppressed β-cell autoimmunity and prevented diabetes onset. Numbers of islet-resident conventional CD4 and CD8 T cells, and DCs were reduced within 4 weeks of AAV8mIP-IL35 treatment. The diminished islet T-cell pool correlated with suppressed proliferation, and a decreased frequency of IFN-γ-expressing Teff. Ectopic IL-35 also reduced islet Foxp3 Treg numbers and proliferation, and protection was independent of induction/expansion of adaptive islet immunoregulatory T cells. These findings demonstrate that IL-35-mediated suppression is sufficiently robust to block established β-cell autoimmunity, and support the use of IL-35 to treat T1D and other T-cell-mediated autoimmune diseases.

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