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ビタミンD3はTRPC6とカルシウム・センシング・レセプターのアップレギュレーションに対抗することで、早期前立腺腫瘍のカルシウム誘発性進行を抑制する
Vitamin D3 Prevents Calcium-Induced Progression of Early-Stage Prostate Tumors by Counteracting TRPC6 and Calcium Sensing Receptor Upregulation.
PMID: 27879271 DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0687.
抄録
リスクの低い前立腺がん患者に対しては、積極的なサーベイランスが即時治療の代替手段として浮上してきている。したがって、より侵攻性の高い病期への進行を促進する環境因子を同定することは、疾患予防のために非常に重要である。カルシウムを多く含む食事は前立腺がんリスクを増加させると推測されているが、早期腫瘍への影響についてはまだ解明されていない。本研究では、大規模な動物介入研究でこの問題に取り組んだ。完全に浸透し、ゆっくりと進行する前立腺腫瘍形成のマウスモデルでは、高カルシウム食が細胞増殖、微小浸潤、組織炎症、および前立腺癌マーカーの発現を促進することにより、前立腺上皮内新生物の進行を劇的に加速させることが示された。驚くべきことに、食事性ビタミンDは、カルシウムによるこれらの腫瘍化作用を抑制した。発現プロファイリングおよびin vitroでの機構学的研究により、PC-3細胞を細胞外Caで刺激すると、細胞増殖率、貯蔵操作型カルシウム侵入（SOCE）振幅、カチオンチャネルTRPC6、およびカルシウム感知受容体（CaSR）発現が増加することが示された。特に、活性型ビタミンD代謝物であるカルシトリオールの投与は、これらの効果をすべて逆転させた。また、カルシウム刺激を受けたPC3細胞でCaSRまたはTRPC6の発現をサイレンシングすると、細胞増殖とSOCEが減少した。全体的に、我々の結果は、カルシウムが豊富な食事によって誘導された早期前立腺病変の進行をブロックするビタミンD補給の保護効果を実証している。Cancer Res; 77(2); 355-65. ©2016 AACR.
Active surveillance has emerged as an alternative to immediate treatment for men with low-risk prostate cancer. Accordingly, identification of environmental factors that facilitate progression to more aggressive stages is critical for disease prevention. Although calcium-enriched diets have been speculated to increase prostate cancer risk, their impact on early-stage tumors remains unexplored. In this study, we addressed this issue with a large interventional animal study. Mouse models of fully penetrant and slowly evolving prostate tumorigenesis showed that a high calcium diet dramatically accelerated the progression of prostate intraepithelial neoplasia, by promoting cell proliferation, micro-invasion, tissue inflammation, and expression of acknowledged prostate cancer markers. Strikingly, dietary vitamin D prevented these calcium-triggered tumorigenic effects. Expression profiling and in vitro mechanistic studies showed that stimulation of PC-3 cells with extracellular Ca resulted in an increase in cell proliferation rate, store-operated calcium entry (SOCE) amplitude, cationic channel TRPC6, and calcium sensing receptor (CaSR) expression. Notably, administration of the active vitamin D metabolite calcitriol reversed all these effects. Silencing CaSR or TRPC6 expression in calcium-stimulated PC3 cells decreased cell proliferation and SOCE. Overall, our results demonstrate the protective effects of vitamin D supplementation in blocking the progression of early-stage prostate lesions induced by a calcium-rich diet. Cancer Res; 77(2); 355-65. ©2016 AACR.
©2016 American Association for Cancer Research.