血清反応因子（SRF）アブレーションは、急性ストレスに関連した即時および長期的な対処メカニズムを阻害する

Serum Response Factor (SRF) Ablation Interferes with Acute Stress-Associated Immediate and Long-Term Coping Mechanisms.

• Annemarie Zimprich
• Gabi Mroz
• Christopher Meyer Zu Reckendorf
• Sofia Anastasiadou
• Philip Förstner
• Lillian Garrett
• Sabine M Hölter
• Lore Becker
• Jan Rozman
• Cornelia Prehn
• Birgit Rathkolb
• Kristin Moreth
• Wolfgang Wurst
• Thomas Klopstock
• Martin Klingenspor
• Jerzy Adamski
• Eckhard Wolf
• Raffi Bekeredjian
• Helmut Fuchs
• Valerie Gailus-Durner
• Martin Hrabe de Angelis
• Bernd Knöll

抄録

ストレス経験は生物の行動、代謝、エネルギー消費を調節する。急性ストレス応答の分子的特徴の一つは、c-FosやEgrファミリーのような即時初期遺伝子（IEG）の迅速な誘導である。神経細胞におけるIEGの転写は、神経細胞活性駆動型遺伝子調節因子である血清応答因子（SRF）によって媒介されている。我々は、急性拘束ストレス（AS）応答におけるSRFの役割を初めて明らかにした。このために、我々は、ASに曝露されたマウスにおける前脳特異的SRF欠失の影響を解析するために、行動学的、代謝学的、心臓学的検査と遺伝子発現プロファイリングを含む、ドイツのマウスクリニック（GMC）の標準化されたマウス表現型プロトコルを採用した。グルタミン酸ニューロン（SRF；）のSRF欠失を有する成体マウスは、多動性、不安感の低下、作業記憶の障害を示した。拘束性ASに応答して、SRF変異マウスでは、運動器行動やコルチコステロン誘導を含む即時ストレス反応性が障害されていた。興味深いことに、SRF欠損マウスでは、AS曝露後数週間経過しても、運動、代謝、エネルギー消費、心血管系の変化など、ASに関連した変化が長期にわたって認められた。このことは、野生型マウスの長期的なストレス対処メカニズムを媒介するためにSRFが必要であることを示唆している。また、SRFを切除すると、ASを介したIEG誘導とアクチン切断タンパク質コフィリンの活性が低下した。以上の結果から、SRFはASの即時反応やストレス後の長期的な対処メカニズムに関与していることが示唆された。

Stress experience modulates behavior, metabolism, and energy expenditure of organisms. One molecular hallmark of an acute stress response is a rapid induction of immediate early genes (IEGs) such as c-Fos and Egr family members. IEG transcription in neurons is mediated by the neuronal activity-driven gene regulator serum response factor (SRF). We show a first role of SRF in immediate and long-lasting acute restraint stress (AS) responses. For this, we employed a standardized mouse phenotyping protocol at the German Mouse Clinic (GMC) including behavioral, metabolic, and cardiologic tests as well as gene expression profiling to analyze the consequences of forebrain-specific SRF deletion in mice exposed to AS. Adult mice with an SRF deletion in glutamatergic neurons (Srf; ) showed hyperactivity, decreased anxiety, and impaired working memory. In response to restraint AS, instant stress reactivity including locomotor behavior and corticosterone induction was impaired in Srf mutant mice. Interestingly, even several weeks after previous AS exposure, SRF-deficient mice showed long-lasting AS-associated changes including altered locomotion, metabolism, energy expenditure, and cardiovascular changes. This suggests a requirement of SRF for mediating long-term stress coping mechanisms in wild-type mice. SRF ablation decreased AS-mediated IEG induction and activity of the actin severing protein cofilin. In summary, our data suggest an SRF function in immediate AS reactions and long-term post-stress-associated coping mechanisms.