アディポネクチンノックアウトマウスの慢性炎症誘発大腸癌に対するセレンの保護

Dietary selenium protects adiponectin knockout mice against chronic inflammation induced colon cancer.

• Arpit Saxena
• Raja Fayad
• Kamaljeet Kaur
• Samantha Truman
• Julian Greer
• James A Carson
• Anindya Chanda

抄録

セレン（Se）は、大腸癌を含む癌の異なるタイプに対する保護のために検討されている必須の食事微量栄養素です。Seと慢性炎症誘発結腸癌（CICC）との間の確立された逆相関にもかかわらず、Seの保護効果のメカニズムの理解は、CICCの前臨床動物モデルを使用して、追加のインビボ研究を必要とします。アディポネクチン（APN）はアディポサイトカインの一つであり、CICCに対しても保護効果がある。しかし、SE食の抗変異原性効果におけるその役割は不明のままである。この知識のギャップに対処するために、ここでは、APNノックアウトマウス（KO）とその野生型C57BL/6におけるCICCの減少におけるSe食の能力を検討する。CICCは、大腸癌治療薬である1,2ジメチルヒドラジン(DMH)とデキストラン硫酸ナトリウム(DSS)で誘導された。その結果、大腸組織内のセレノプロテインであるGpx-1とGpx-2が増加し、酸化ストレスが減少した。CICCの減少は、両マウスの病理組織学的研究から明らかであった。両マウスにおいて、炎症と腫瘍形成の減少は、p65リン酸化の減少と53リン酸化の上昇とよく関連していた。最後に、両モデルにおいて、Seの投与は、関連タンパク質であるMuc-2とMath-1のレベルを上昇させながら、杯細胞の分化を促進することを示した。これらの知見は、CICCに対するSeの保護には、大腸上皮の保護とAPNとは独立した抗腫瘍効果の両方が関与していることを示唆している。

Selenium (Se) is an essential dietary micronutrient that has been examined for protection against different types of cancers including colon cancer. Despite an established inverse association between Se and chronic inflammation induced colon cancer (CICC), the mechanistic understanding of Se's protective effects requires additional in-vivo studies using preclinical animal models of CICC. Adiponectin (APN) is an adipocytokine that is protective against CICC as well. However, its role in the anti-mutagenic effects of the Se-diet remains unknown. To address this knowledge gap, here we examine the ability of dietary Se in reducing CICC in APN knockout mice (KO) and its wild-type C57BL/6. CICC was induced with the colon cancer agent 1,2 dimethyl hydrazine (DMH) along with dextran sodium sulfate (DSS). Se-enhanced diet increased selenoproteins, Gpx-1 and Gpx-2, in the colon tissues, thereby reducing oxidative stress. Se-mediated reduction of CICC was evident from the histopathological studies in both mouse models. In both mice, reduction in inflammation and tumorigenesis associated well with reduced p65 phosphorylation and elevated 53 phosphorylation. Finally, we show that in both models Se-administration promotes goblet cell differentiation with a concomitant increase in the levels of associated proteins, Muc-2 and Math-1. Our findings suggest that Se's protection against CICC involves both colonic epithelial protection and anti-tumor effects that are independent of APN.