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トランスポゾンを用いた解析により、トリプルネガティブ乳がんに関与していることが明らかになった
A Transposon-based Analysis Reveals Is Involved in Triple-Negative Breast Cancer.
PMID: 28108518 DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-1586.
抄録
RAS遺伝子はヒト腫瘍の20%で変異しているが、乳癌ではこれらの変異は非常にまれである。ここでは、マウスモデルを用いて、p53バックグラウンドでケラチンK5プロモーターによって駆動されるトランスポザーゼの発現を介して、変異原性T2Onc2トランスポゾンの活性化に伴って腫瘍を発生させた。これらの動物は主に乳腺腫瘍を発症し、そのほとんどは、２つのＲＡＳＧＡＰ遺伝子、ニューロフィブロミン１（）およびＲＡＳｐ２１タンパク質アクチベーター（）のうちの１つにトランスポゾンが挿入されていた。ヒト乳房腫瘍のコレクションの免疫組織化学的解析により、RASA1の低発現は基底性（トリプルネガティブ）およびエストロゲン受容体陰性の腫瘍で頻繁に見られることが確認された。The Cancer Genome Atlasデータベースのヒト乳房腫瘍のバイオインフォマティクス解析では、突然変異はまれであるが、対立遺伝子の喪失が頻繁であり、特に基底性腫瘍（80％）では突然変異と関連していることが示された。in MCF10A細胞の不活性化は、変異したp53との関連で悪性表現型の出現をもたらした。我々の結果は、RASの負の調節因子の喪失によるRAS経路の変化が、基底性乳癌では一般的な事象である可能性を示唆している。.
RAS genes are mutated in 20% of human tumors, but these mutations are very rare in breast cancer. Here, we used a mouse model to generate tumors upon activation of a mutagenic T2Onc2 transposon via expression of a transposase driven by the keratin K5 promoter in a p53 background. These animals mainly developed mammary tumors, most of which had transposon insertions in one of two RASGAP genes, neurofibromin1 () and RAS p21 protein activator (). Immunohistochemical analysis of a collection of human breast tumors confirmed that low expression of RASA1 is frequent in basal (triple-negative) and estrogen receptor negative tumors. Bioinformatic analysis of human breast tumors in The Cancer Genome Atlas database showed that although mutations are rare, allelic loss is frequent, particularly in basal tumors (80%) and in association with mutation. Inactivation of in MCF10A cells resulted in the appearance of a malignant phenotype in the context of mutated p53. Our results suggest that alterations in the Ras pathway due to the loss of negative regulators of RAS may be a common event in basal breast cancer. .
©2017 American Association for Cancer Research.